Un estudio de búsqueda de dosis revela su buena eficacia y tolerabilidad
Doravirina (también conocido como MK-1439) es un fármaco antirretroviral en investigación que pertenece a la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucléosido (ITINN). Durante la edición de este año de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), que se celebró la semana pasada en Boston (EE UU), se dieron a conocer los resultados de un estudio de búsqueda de dosis que muestran que este ITINN de nueva generación tiene una potente actividad antirretroviral y una buena tolerabilidad cuando se combina con tenofovir/emtricitabina (Truvada®).
Los ITINN son, en general, una familia de fármacos adecuada para el tratamiento de primera línea de la infección por VIH, principalmente debido a su buena tolerabilidad y su gran capacidad para reducir con rapidez la carga viral hasta niveles indetectables. Sin embargo, uno de sus principales inconvenientes es la baja barrera genética que hace que el virus pueda adquirir resistencia con una facilidad superior a la observada con otras familias de antirretrovirales.
En los estudios de fase preclínica, doravirina ha mostrado buena actividad frente a cepas de VIH con mutaciones de resistencia a ITINN (entre ellas, K103N y Y181C). Otro hallazgo preclínico interesante fue el bajo potencial de toxicidad sobre el sistema nervioso central, uno de los mayores problemas de efavirenz (Sustiva®, también en Atripla®), uno de los fármacos de la familia de los no nucleósidos más utilizado en la actualidad.
Un estudio presentado en la edición de CROI del año pasado reveló que doravirina fue capaz de reducir la carga viral en aproximadamente 1,3 log cuando se administró en monoterapia durante 7 días (véase La Noticia del Día 13/03/13). Este nuevo ITINN, aunque se metaboliza por la enzima CYP3A4, no es ni inductor ni inhibidor de la actividad de dicha enzima, por lo que no se esperan interacciones importante al ser administrado junto con otros fármacos que utilicen la misma vía de metabolización.
En esta edición de CROI, se han dado a conocer los resultados de un estudio de fase 2b (PN007/P007) que evalúa, durante 96 semanas, la seguridad y eficacia de varias dosis de doravirina frente a efavirenz en personas con VIH que iniciaban por primera vez un tratamiento antirretroviral.
El ensayo incluyó a 208 personas con VIH sin experiencia en el uso de tratamientos antirretrovirales de Norteamérica, Europa y Asia. Más del 90% de los participantes eran hombres y un 74% eran blancos. La mediana de edad de los voluntarios fue de 35 años. Antes de iniciar el estudio, el recuento mediano de células-T CD4 de estas 208 personas fue de aproximadamente 375 células/mm3 y el nivel de carga viral, de cerca de 4,5log. Un 13% había recibido un diagnóstico de sida.
Los pacientes fueron estratificados de acuerdo con su nivel de carga viral en dos grupos: por encima (cerca de un 30%) o por debajo de las 100.000 copias/mL.
Los investigadores ofrecieron los resultados de la parte 1 del estudio que corresponde a las 24 primeras semanas de tratamiento. Durante esta parte, los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria en 5 grupos de igual tamaño para recibir doravirina a dosis de 25, 100 o 200 mg una vez al día, o efavirenz una vez al día, todos ellos administrados junto con tenofovir/emtricitabina.
Los resultados muestran que un 7,8% de los pacientes que recibieron doravirina interrumpieron el tratamiento por cualquier causa antes de la semana 24 en comparación con un 16,3% de los que recibieron efavirenz.
A las 24 semanas, un 76,4% de los participantes que tomaron doravirina tenían una carga viral por debajo de las 40 copias/mL en comparación con un 64,3% de las personas a las que se administró efavirenz. Las tasas de respuesta fueron similares en todos los grupos de dosis de doravirina (25 mg: 80,0%; 50 mg: 76,2%; 100 mg: 71,4%; 200 mg: 78,0%).
Tanto doravirina como efavirenz funcionaron mejor en pacientes con cargas virales basales inferiores a 100.000 copias/mL en los análisis realizados para medir este aspecto. En dichos pacientes, se observaron tasas de indetectabilidad viral (<40 copias/mL) que oscilaron entre 83 y 89% en las personas que recibieron doravirina en comparación con un 74% entre los participantes a los que se administró efavirenz.
En pacientes con cargas virales basales superiores a 100.000 copias/mL, las tasas de indetectabilidad viral a la semana 24 oscilaron entre un 50 y un 91% entre los que recibieron doravirina frente a un 54% entre los que tomaron efavirenz.
Teniendo en cuenta un umbral de respuesta virológica más laxo, es decir, por debajo de 200 copias/mL, se podría decir que más del 80% de los participantes en todos los grupos de tratamiento lograron reducir su carga viral por debajo de dicho umbral a la semana 24.
Por lo que respecta a la recuperación inmunitaria, se registró un incremento mediano en el recuento de células CD4 de 137 células/mm3 en el conjunto de pacientes que recibieron doravirina y de de 121 células/mm3 entre los que tomaron efavirenz.
En cuanto a la seguridad, doravirina mostró una buena tolerabilidad. Los pacientes que tomaron dicho fármaco tuvieron menos de la mitad de probabilidades que los pacientes que recibieron efavirenz de desarrollar efectos secundarios graves (3,0% en el conjunto de pacientes que recibieron doravirina frente a un 7,1% entre los que tomaron efavirenz) o de interrumpir el tratamiento por dicho motivo (2,4% frente a 4,8%, respectivamente).
Se registraron 2,4 interrupciones del tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios asociados al tratamiento en el conjunto de personas que recibieron doravirina y 4,8 interrupciones por la misma causa en el grupo al que se administró efavirenz. Entre los efectos secundarios más comunes, figuran mareos (3,6% entre los que tomaron doravirina frente un 23,8% de los que recibieron efavirenz), alteraciones del sueño (9,0 frente a 7,1%), diarrea (4,8 frente a 9,5%), náuseas (7,8 frente a 2,4%) y fatiga (6,6 frente a 4,8%).
Entre los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central registrados figuran insomnio (5,4 frente al 7,1%), pesadillas (1,2 frente al 9,5%) y alucinaciones (0,6 frente a 2,4%).
En general, un 20,5% de los pacientes que recibieron, como mínimo, un efecto secundario sobre el sistema nervioso central en comparación con un 33,3% de aquellos a los que se administró efavirenz.
Además, entre los participantes que tomaron doravirina se observaron perfiles lipídicos más favorables y elevaciones menos frecuentes de las enzimas hepáticas (ALT y AST).
En sus conclusiones, los investigadores afirman que, en este estudio, doravirina ha mostrado una potente actividad antirretroviral en el tratamiento del VIH en pacientes naive, un favorable perfil de seguridad y tolerabilidad y menos efectos secundarios asociados al fármaco que efavirenz.
Sobre la base de estos hallazgos, se ha seleccionado la dosis de 100mg para la parte 2 de este estudio, un análisis de confirmación de la dosis que inscribirá a 120 participantes más, y para todo el desarrollo posterior de la fase 3 que se espera su inicio a finales de este año.
Fuente: H
ivandHepatitis.com / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Morales-Ramirez JO, Gatell JM, Hagins DP, et al. Safety and Antiviral Effect of MK-1439, A Novel NNRTI (+FTC/TDF) in ART-Naive HIV-Infected Patients. 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2014). Boston, March 3-6. Abstract 92LB.
