Su uso podría formar parte de estrategias que investigan la cura funcional de la infección por el VIH para limitar el tamaño del reservorio latente
Un estudio in vitro llevado a cabo por un equipo de investigadores norteamericanos, publicado en PLOS Pathogens, ha concluido que fingolimod –un fármaco inmunomodulador ya comercializado como tratamiento frente a la esclerosis múltiple bajo el nombre de Ginleya®– lograría impedir diversos pasos del ciclo vital del VIH.
Fingolimod presenta un efecto inmunomodulador mediado a través de la esfingosina-1-fosfato (S1P, en su acrónimo inglés). Dicha proteína S1P desempeña múltiples papeles en vías de señalización celular tales como proliferación o migración celular; apoptosis (muerte celular programada) o inflamación. De hecho, ninguno de dichos procesos tendría lugar sin la unión de la S1P a alguno de sus receptores específicos (S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 y S1PR5).
Los receptores S1PR1 y S1PR4 están presentes en diversas poblaciones de linfocitos T CD4+. Dichos receptores pueden ser modulados por fármacos agonistas (activan el receptor) o antagonistas (lo bloquean), aunque no se conoce de forma precisa el papel de estos receptores en la patogénesis del VIH. Investigaciones previas habían apuntado a que fingolimod regula a la baja la actividad del receptor S1PR1 en los linfocitos.
Con el objeto de arrojar más luz sobre este asunto, los autores del presente estudio se plantearon comprobar si fingolimod tenía algún tipo de impacto sobre las fases activa o latente de la infección por el VIH.
Estudios previos hallaron que S1PR1 se encuentra altamente presente en células CD4 junto al correceptor CCR5, utilizado por el VIH para entrar en sus células huésped. La vía de señalización de S1PR1 se ha relacionado con la reactivación del VIH en las células en las que se encuentra latente.
En un primer ensayo, los investigadores evaluaron si la vía de señalización de S1P juagaba algún papel en el establecimiento de la infección activa por el VIH. Para ello, utilizaron células CD4+ de donantes VIH negativos, las multiplicaron en medios de cultivo y las activaron. Tras ello, trataron los medios con diversas concentraciones de fingolimod antes de infectar las células con diversas variantes del VIH con tropismo CXCR4 o CCR5. En este ensayo, fingolimod llegó a lograr una reducción del 55% en las tasas de transmisión del VIH en su dosis más elevada. El fármaco también exhibió un efecto inhibidor de la transmisión de célula a célula, tanto en el VIH con tropismo CCR5 como en aquel con tropismo CXCR4. Un punto importante fue que dicha acción no se asoció a una disminución de la viabilidad celular, lo que significa que los efectos negativos solo se habrían producido en el virus.
Respecto a los efectos sobre el reservorio latente, cabe destacar que su crecimiento se debe en buena medida a la transmisión de célula a célula, por lo que los resultados antes descritos harían prever que el tamaño del reservorio también podría verse condicionado por la presencia de fingolimod.
Para comprobarlo, unos cultivos celulares fueron tratadas con fingolimod entre los días 10 y 13 posteriores a la infección, tras lo cual fingolimod fue reemplazado por dos antirretrovirales hasta el día 17 y se comparó con otros cultivos en los que se realizó la misma intervención con antirretrovirales, pero sin los 3 días de fingolimod. Los investigadores observaron que fingolimod redujo los niveles de ADN proviral total e integrado (en un 51% y un 60%, respectivamente). Ello se tradujo en una reducción del 66% en la producción de nuevos virus cuando las células del reservorio se reactivaron tras la interrupción del tratamiento antirretroviral.
Cuando se probó a añadir fingolimod una vez el reservorio ya se había establecido, el fármaco no presentó ya efectos, por lo que el presente estudio apunta a que su impacto sobre los reservorios se daría cuando estos están en formación y no una vez establecidos.
Para analizar qué mecanismos moleculares podrían explicar la acción de fingolimod en la inhibición del VIH, los investigadores compararon las características de linfocitos CD4+ expuestos al fármaco con las de otros no expuestos. Las células tratadas con fingolimod presentaban una reducción en la densidad de receptores CD4 en la superficie celular, una menor unión de los viriones a los receptores y una reducción de la fusión viral con la membrana celular.
Los investigadores también hallaron que fingolimod produjo el aumento de los niveles de un factor de restricción de la transcripción inversa perteneciente a la inmunidad innata conocido como SAMHD1 y también observaron cierto efecto antilatencia sobre los reservorios del VIH, lo que podría conferirle cierta utilidad en algunas estrategias en investigación que persiguen la cura funcional del VIH.
Los resultados del presente estudio son prometedores y apuntan a que fingolimod podría jugar cierto papel en estrategias encaminadas a minimizar el desarrollo del reservorio viral en recién infectados y como fármaco antilatencia en combinación con otros para estrategias encaminadas a la cura funcional de la infección. En todo caso, será necesaria mucha más investigación con el fármaco antes de ver viable alguna utilidad en el campo del VIH, ya que de momento se trata de datos en cultivos celulares y queda un largo camino hasta fases clínicas de investigación en humanos.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt).
Referencia: Resop RS et al. Fingolimod inhibits multiple stages of the HIV-1 life cycle. PLOS Pathogens 16:e1008679, 2020 (open access). https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008679
