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Dolutegravir podría generar efectos adversos sobre el sistema nervioso central en algunas personas

La familia de los inhibidores de la integrasa presentaría, en la práctica clínica, tasas de interrupción del tratamiento por efectos adversos superiores a las descritas en los ensayos clínicos que conllevaron su aprobación

Un estudio español presentado en el XVIII Taller International sobre Comorbilidades y Reacciones Adversas a los Fármacos en VIH, celebrado recientemente en Nueva York (EE UU), ha concluido que el uso de inhibidores de la integrasa en la práctica clínica conllevaría más tasas de interrupción del tratamiento por efectos adversos de las que inicialmente se detectaron en los ensayos clínicos que llevaron a su aprobación. Entre dichos efectos adversos se encontrarían algunos de tipo neurológico asociados al uso de dolutegravir (Tivicay®, también en Triumeq®).

El estudio fue de tipo retrospectivo e incluyó tanto a personas sin experiencia en tratamientos que iniciaban un tratamiento basado en un inhibidor de la integrasa como a aquellas con experiencia en tratamientos que iniciaban por primera vez una terapia antirretroviral basada en un inhibidor de la integrasa. Para poder incluir a los participantes en el análisis era necesario que se contara con, al menos, una visita de seguimiento que permitiera determinar si la persona cambió de tratamiento durante el primer año tras su inicio.

Finalmente un total de 1.061 participantes fueron incluidos en el estudio, con una mediana de edad de 45 años. Más del 80% eran hombres (la mayoría de ellos hombres gais u otros hombres que practican sexo con hombres [HSH]). La mediana del recuento de CD4 en el momento del diagnóstico fue superior a 350 células/mm3 (rango intercuartil de 220 a 550 células/mm3).

Los tratamientos antirretrovirales evaluados estaban basados en dolutegravir, raltegravir (Isentress®) o elvitegravir (en Stribild® o Genvoya®).

La incidencia de interrupciones tempranas del tratamiento por cualquier causa fue del 12,7% en el grupo con raltegravir (71 de 557 participantes), del 7,8% en el grupo con elvitegravir (26 de 332 participantes) y del 12% en el grupo con dolutegravir (26 de 212 participantes).

Las tasas de incidencia sin ajustar no difirieron significativamente entre los tres tipos de tratamiento evaluados.

En el grupo con dolutegravir se observó un número de interrupciones del tratamiento en personas con experiencia en tratamientos significativamente superior al de aquellas sin experiencia en tratamientos (p= 0,03). Dicha relación significativa no se observó en los otros grupos de tratamiento.

El 28% de las interrupciones del tratamiento con raltegravir, el 62% de aquellas con elvitegravir y el 31% de las acaecidas con dolutegravir se debieron a efectos adversos del tratamiento.

La clasificación de los diversos efectos adversos observados en función del tratamiento puede observarse en la siguiente tabla:

Tabla 1: Efectos secundarios relacionados con la interrupción precoz de inhibidores de la integrasa

Tabla

Hay que destacar que los efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso central (desorientación, cambios de humor, problemas de sueño) se asemejaron a los descritos típicamente con efavirenz (Sustiva®, también en Atripla®).

El porcentaje respecto al total de efectos adversos que conllevaron la interrupción precoz del tratamiento que supusieron los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central fue del 35% con raltegravir (n= 7), del 19% con elvitegravir (n= 3) y –de forma destacable- del 88% con dolutegravir (n= 7).

En un análisis multivariable, solo el hecho de tener una mayor edad se asoció de forma significativa a las interrupciones de tratamiento por cualquier causa (cociente de riesgos instantáneos [HR, en sus siglas en inglés]: 1,04; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,02-1,07; p= 0,0007).

Aunque las tasas de interrupción del tratamiento fueron superiores a las observadas en los ensayos clínicos que llevaron a la aprobación de estos fármacos, los inhibidores de la integrasa seguirían contando –como familia de antirretrovirales– con un buen perfil de tolerabilidad. La importancia del presente estudio reside en la caracterización y evaluación del impacto de los diversos efectos adversos, especialmente los que afectan al sistema nervioso central.

En la misma línea del presente estudio, una investigación llevada a cabo con una cohorte holandesa contó con la participación de 556 personas con el VIH, de las que 102 no tenían experiencia en tratamientos. Globalmente, el 15,3% de quienes comenzaron terapia antirretroviral basada en dolutegravir interrumpió el tratamiento de forma prematura –y en ninguno de los casos ello fue debido a fracaso virológico-. De hecho, en 76 de las 85 interrupciones los efectos adversos fueron la causa principal -principalmente problemas de sueño, seguidos por problemas gastrointestinales y complicaciones neuropsiquiátricas (ansiedad, depresión y psicosis). El tratamiento con dolutegravir se interrumpió con una probabilidad significativamente superior cuando se tomó junto a abacavir (Ziagen®, también en Kivexa® o Triumeq®) (cociente de riesgo ajustado [CRa]: 1.92; IC95%: 1,09-3,38; p= 0.01).

Los resultados del presente estudio español y los de la cohorte holandesa deberían conllevar una adecuada valoración por parte de los médicos especialistas de las características y comorbilidades de las personas con el VIH a la hora de seleccionar un tratamiento antirretroviral y, en casos en los que subyazcan enfermedades que afecten al sistema nervioso central tales como el insomnio, el uso de dolutegravir, a la luz de estos resultados, sería controvertido.

Fuente: HIV i-Base / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Padilla M et al. Tolerability of integrase inhibitors in clinical practice. 18th International Workshop on Comorbidities and Adverse Drug Reactions in HIV, 12-13 September 2016, New York. Oral abstract O25.

de Boer M et al. Intolerance of dolutegravir containing cART regimens in real life clinical practice. AIDS (2016). Published online: September 24, 2016. doi: 10.1097/QAD.0000000000001279.

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