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Lamivudina, un fármaco de uso habitual en el tratamiento frente al VIH, podría ser útil en el manejo del envejecimiento

Su uso permitiría reducir la inflamación producto de la inestabilidad generada por unos fragmentos del genoma de replicación autónoma

Un estudio publicado en Nature ha concluido que el uso de lamivudina (3TC; Equivalente Farmacéutico Genérico [EFG], Epivir ®, también en Kivexa® y Triumeq®) podría revertir cierto tipo de inflamación crónica asociada al envejecimiento, lo cual podría mejorar el estado de salud de las personas que envejecen.

El efecto observado vendría mediado por la capacidad de lamivudina para inhibir la actividad de la transcriptasa inversa L1, una enzima presente en el ADN humano que favorece la replicación de unos elementos de nuestro genoma llamados retrotransposones. Se trata de fragmentos de ADN que constituyen un porcentaje mayoritario del material genético de todas las especies y que tendrían un comportamiento similar al del VIH una vez se ha integrado en el núcleo, con la diferencia de que los retrotransposones solo replican su material genético sin generar partículas víricas que desencadenen una patología. Una hipótesis sería que los retrotransposones serían vestigios de antiguas infecciones virales que dejaron su registro en el ADN humano.

Dado que lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, el parecido entre esta y la transcriptasa inversa L1 hace que el principio activo ejerza su actividad inhibitoria frente a ambas.

Dicha actividad dual de lamivudina frente a la transcriptasa inversa del VIH y la L1 ya había sido detectada años atrás –del mismo modo que el mismo efecto se observó en otros inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido/nucleótido (ITIN/ITINt) tales como tenofovir disoproxil fumarato (TDF, EFG, Viread®, en Truvada® y otros medicamentos), zidovudina (AZT, EFG, Retrovir®) y estavudina (Zerit®).

La tendencia natural de los retrotransposones a replicarse e integrarse en diversas partes del material genético ha llevado al organismo humano a desarrollar una serie de mecanismos para controlar la actividad de los retrotransposones. Los autores del presente estudio partieron de la base creada por estudios previos, que determinaron que los retrotransposones pueden generar daños, inestabilidad y mutaciones en el ADN, aunque la gran mayoría de dichos retrotransposones estarían en un estadio básicamente inactivo. El único de los retrotransposones humanos con cierta autonomía replicativa –y, por, tanto, con capacidad para desestabilizar el ADN– es el conocido como LINE-1 (siglas en inglés de elemento entremezclado largo 1, también llamado L1).

A partir del análisis de muestras humanas y de ratones (en ambos casos en individuos de edad avanzada), los investigadores observaron que los retrotransposones L1 escapaban del control celular , replicándose con una intensidad superior a la observada en células jóvenes y desencadenando una respuesta antiviral por parte del organismo mediada por interferón que generaría un estatus inflamatorio potencialmente patológico .

Dado que, para replicarse, el retrotransposón L1 precisa de la transcriptasa inversa L1, los autores del estudio investigaron qué sucedía si inhibían dicha enzima. Para ello, utilizaron lamivudina, ya que su efecto dual sobre la transcriptasa inversa del VIH y sobre la transcriptasa inversa L1 era ya conocido. En cultivos celulares humanos senescentes, los investigadores comprobaron que el uso de lamivudina reducía la respuesta mediada por interferón y, por tanto, los marcadores de inflamación observados en células que envejecen y que promueven la extensión de la inflamación a tejidos adyacentes.

El siguiente paso fue probar la estrategia In vivo en ratones . Al tratar a ratones con 26 meses (el equivalente a 75 años en humanos) con lamivudina durante 2 semanas se observó una menor respuesta mediada por interferón y menores niveles de inflamación. Al tratar a ratones de 20 meses durante 6 meses con lamivudina se observó una menor pérdida de tejido graso, de músculo y una mejora de biomarcadores renales .

Los resultados son prometedores y los investigadores pretenden investigar los efectos de lamivudina sobre el envejecimiento en humanos a través de ensayos clínicos que puedan determinar el potencial de esta estrategia sobre condiciones asociadas al envejecimiento tales como la fragilidad, la artritis o la enfermedad de Alzheimer. Más a largo plazo estaría la intención de desarrollar un fármaco específico para inhibir la transcriptasa inversa L1.

Fuente: Brown University / Elaboración propia ( gTt-VIH ).
Referencia: De Cecco M, Ito T, Petrashen A P, et al. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation. 2019. Nature, 566(7742), 73–78. doi:10.1038/s41586-018-0784-9

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