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  1. La noticia del día

Se interrumpen dos ensayos con el antirretroviral en investigación islatravir por descensos en los recuentos de CD4

El fármaco estaba siendo desarrollado en formulaciones de liberación prolongada junto a doravirina o lenacapavir tanto en el tratamiento como en la prenvención del VIH

La compañía farmacéutica MSD ha anunciado la interrupción –por el momento temporal– de dos antirretrovirales en investigación –MK-8507 e islatravir– por motivos de seguridad. Se ha registrado un descenso en los recuentos de CD4 de los participantes en los ensayos clínicos que están evaluando ambos fármacos. Esto afecta tanto al estudio de la combinación de islatravir con doravirina (Pifeltro®) (véase La Noticia del Día 26/07/2021) como al estudio que está evaluando la combinación de islatravir con lenacapavir (véase La Noticia del Día 17/03/2021).

Islatravir (véase La Noticia del Día 22/03/2018), antes conocido como MK-8591, es un inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (ITTIN), una nueva familia de antirretrovirales de la cual –si finalmente llega al mercado– será el primero en su clase. Su particular mecanismo de acción le permite actuar sobre dos fases de la actividad de la transcriptasa inversa: la translocación del primer (que conlleva una finalización inmediata de la cadena de transcripción) y la finalización retardada de la cadena de transcripción. Este doble mecanismo de acción podría conferirle una mayor potencia, una barrera genética más alta y –por su alta eficacia y lenta eliminación– la posibilidad de poder utilizarse en combinaciones de administración de acción prolongada. MK-8507, por su parte, es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) de lenta eliminación que está siendo investigado junto a islatravir en pautas de administración no diaria.

Las tendencias actuales de las pautas de administración no diaria tras la aprobación de cabotegravir y rilpivirina (Vocabria® y Rekambys®, respectivamente) y de las biterapias habían encontrado en islatravir un buen candidato –por sus características antes descritas- que lo convertían en una potencial opción tanto para su combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de las personas con el VIH como para su potencial uso en el campo de la profilaxis preexposición (PrEP), donde está siendo investigado en forma de implante o de inyectable de administración mensual.

Las últimas presentaciones en congresos sobre el uso de islatravir junto a doravirina como biterapia de administración de una toma diaria –con buenas tasas de eficacia tras 144 semanas de seguimiento en personas con el VIH sin experiencia en tratamientos y tras 48 semanas de seguimiento en personas con el VIH y experiencia en tratamientos-.

Dado que doravirina no es un buen candidato para pautas de liberación prolongada, la compañía MSD emparejó a islatravir con su antirretroviral de liberación prolongada en investigación MK-8507 en un estudio de fase II conocido bajo el nombre IMAGINE-DR donde ambos fármacos se administraban de forma semanal. Y ha sido en este estudio donde saltó la primera alarma: se anunció que se habían detectado descensos en los niveles de CD4 de los participantes que recibían islatravir y MK-8507. Dado que dichos descensos se habían observado sobre todo en el grupo con mayor dosis de MK-8507, inicialmente se apuntó como un efecto no vinculado a islatravir.

Sin embargo, la revisión de otros estudios parece desmontar la hipótesis de que el efecto secundario no está vinculado a islatravir, ya que en el estudio ILLUMINATE SWITCH, donde se administra islatravir junto a doravirina y no junto a MK-8507, también se han evidenciado descensos en los niveles de CD4 vinculados al tratamiento experimental. También el estudio de fase II con islatravir en monoterapia de administración mensual como PrEP ha detectado dichos descensos de CD4.

Estas circunstancias han llevado a diversas consecuencias en estudios con islatravir.

El pasado 6 de diciembre se anunció que se ha dejado de incluir participantes en dos ensayos clínicos de fase III con islatravir como PrEP de administración mensual y que los ya incluidos, aunque no interrumpirán de momento la medicación, recibirán una monitorización más estrecha –de forma particular en todo lo relativo a los recuentos de células CD4-.

También se ha visto afectado el estudio de fase II del cual se anunció el inicio hace un mes con islatravir y lenacapavir de administración semanal en personas con el VIH con experiencia en tratamientos. En la misma línea de los ensayos de PrEP, se ha dejado temporalmente de incluir participantes en el estudio.

Aunque será necesario seguir investigando para esclarecer la relación observada entre islatravir, MK-8507 y los descensos de CD4, los presentes hallazgos no son una buena noticia y ponen en entredicho el futuro de unos fármacos en investigación que eran muy prometedores –especialmente islatravir– hasta hace pocos días.

Fuente:POZ / Elaboración propia (gTt).

Referencia:Comunicado de prensa de MSD 18/11/2021: Merck Provides Update on Phase 2 Clinical Trial of Once-Weekly Investigational Combination of MK-8507 and Islatravir for the Treatment of People Living with HIV-1Z

Comunicado de prensa conjunto de Gilead Sciences y MSD 26/11/2021:

Gilead and Merck Announce Temporary Pause in Enrollment for Phase 2 Study Evaluating an Oral Weekly Combination Regimen of Investigational Islatravir and Investigational Lenacapavir

Comunicado de prensa de MSD 06/12/2021: Merck Announces Pause in Enrollment for Two Phase 3 Clinical Trials of Investigational, Once-Monthly, Oral Islatravir for Pre-Exposure Prophylaxis (PrEP) of HIV-1 infection

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