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CROI 2017: Prometedores resultados de un candidato a fármaco de una nueva familia de antirretrovirales

El fármaco experimental, que aún no se ha probado en humanos, actúa sobre la cápside del VIH y parece tener una gran potencia

En la última edición de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2017) –recientemente celebrada en la ciudad estadounidense de Seattle– se presentaron datos sobre una nueva familia de antirretrovirales que actúa interfiriendo en los procesos de ensamblaje y desmontaje de la cápside (cubierta) del VIH, que podrían suponer una novedosa opción de tratamiento de gran potencia y duración, siempre que confirmen sus prometedores resultados en futuros estudios de mayor tamaño.

En la actualidad, el tratamiento antirretroviral actual es eficaz y, en líneas generales, resulta bien tolerado por las personas con el VIH. Sin embargo, se sigue investigando en el desarrollo de nuevos medicamentos que permitan ofrecer más opciones terapéuticas, especialmente para aquellas personas que tengan virus resistentes. En este sentido, hace tiempo que se está intentando elaborar fármacos que actúen contra la cápside viral (véase La Noticia del Día 22/12/2010) y, precisamente en la conferencia se presentaron los resultados del candidato a fármaco GS-CA1, el primer inhibidor de la cápside en entrar en estudios preclínicos.

La cápside del VIH desempeña un papel esencial en el ciclo vital del virus. Consiste en una estructura en forma de cono compuesta por seis subunidades y dentro de la cual se encierra el material genético del VIH y las enzimas que necesita para su replicación.

Los primeros estudios en el laboratorio condujeron al descubrimiento de una novedosa familia de inhibidores de la cápside del VIH de gran potencia y metabólicamente estables que reflejaban unos perfiles farmacocinéticos prometedores. Las pruebas sobre la unión y ensamblaje de las cápsides, junto con el uso de técnicas de cristalografía de rayos X para determinar la estructura de los candidatos a inhibidores de la cápside, permitió elegir a las moléculas más prometedoras.

El equipo de investigadores seleccionó GS-CA1, que se une a un punto de la cápside que mantiene un elevado nivel de conservación (es decir, que tiene una estructura muy similar de una cepa a otra del virus), lo que hace menos probable que el VIH desarrolle una mutación de resistencia y favorece que tenga actividad frente a diversas variantes virales.

El fármaco actúa en varios pasos del ciclo de replicación viral, interfiriendo tanto en el proceso de ensamblaje de la cápside necesario para la posterior maduración de la partícula viral (virión) como en el proceso de desmontaje de la cápside cuando el virus acaba de entrar en su célula diana para iniciar el ciclo de replicación.

Para probar la potencia antiviral y la resistencia a fármacos se emplearon líneas celulares, que demostraron que el GS-CA1 es un potente inhibidor de la replicación del VIH-1. Según el equipo de investigadores los resultados registrados de la concentración eficaz 50% (EC50) de GS-CA1 reflejan que podría ser 10 veces más potente que los antirretrovirales existentes.

El fármaco experimental demostró ser igual de potente frente a una amplia variedad de subtipos virales del VIH-1 procedentes de aislados clínicos de varias personas infectadas por el virus. GS-CA1 mantuvo su actividad frente a variantes virales con mutaciones de resistencia frente a todas las familias de antirretrovirales aprobadas. También demostró ser activo frente al VIH-2, aunque con menos potencia.

Se observó que GS-CA1 presentaba una barrera elevada frente al desarrollo de resistencias virales, aunque el equipo de investigadores fue capaz de inducir la aparición de mutaciones únicas frente al inhibidor de la cápside (L56I, M66I, Q67H, N74D y A105E). Sin embargo, los virus con estas mutaciones mostraron un menor vigor.

El perfil metabólico y farmacocinético de GS-CA1 reveló que se elimina lentamente del cuerpo y tiene un periodo de semivida prolongado, características que lo hacen adecuado para su administración mediante inyecciones de liberación prolongada, como ya hay algunos fármacos en fase avanzada de experimentación (véase La Noticia del Día 25/07/2016).

En las pruebas con ratas de laboratorio, la administración de GS-CA1 mediante una inyección subcutánea consiguió mantener unos niveles de fármaco en sangre por encima de la concentración eficaz a lo largo de 10 semanas.

La compañía que ha desarrollado este fármaco, Gilead Sciences pretende realizar, una vez superados los estudios toxicológicos, ensayos con humanos para probar el fármaco mediante inyecciones semanales, que prevé que comiencen en 2018.

Fuente: Aidsmap/Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Tse WC et al. Discovery of novel potent HIV capsid inhibitors with long-acting potential. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 38, 2017.

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