La pauta, que se combina en un comprimido a dosis fijas, muestra una buena tolerancia y una tasa baja de fracaso virológico
Una nueva biterapia en investigación basada en el no análogo de nucleósido doravirina (Pifeltro®) y el fármaco experimental islatravir ha conseguido mantener la carga viral del VIH indetectable, como mínimo, durante 48 semanas en una amplia mayoría de los participantes de un ensayo clínico. Solo un pequeño porcentaje de participantes experimentaron fracaso virológico. Los resultados de dos estudios que han evaluado el uso de esta nueva biterapia se han dado a conocer en la 23 edición de la Conferencia Internacional del Sida (AIDS 2020), que se está celebrando esta semana de forma virtual dadas las restricciones derivadas de la pandemia de COVID-19 (acrónimo en inglés de enfermedad por coronavirus 2019).
Islatravir (véase La Noticia del Día 22/03/2018), antes conocido como MK-8591, es un inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (ITTIN), una nueva familia de antirretrovirales de la cual –si finalmente llega al mercado– será el primero en su clase. Su particular mecanismo de acción le permite actuar sobre dos fases de la actividad de la transcriptasa inversa: la translocación del primer (que conlleva una finalización inmediata de la cadena de transcripción) y la finalización retardada de la cadena de transcripción. Este doble mecanismo de acción podría conferirle una mayor potencia, una barrera genética más alta y –por su alta eficacia y lenta eliminación– la posibilidad de utilizar en combinaciones de administración de acción prolongada. Islatravir presentaría una potencia que multiplicaría por diez la de otros antirretrovirales, probablemente por su doble mecanismo de acción. Además, islatravir está siendo investigado como profilaxis preexposición frente al VIH (PrEP) de acción prolongada (véase La Noticia del Día 20/05/2020).
En el transcurso de AIDS 2020, se han dado a conocer los resultados de un estudio de fase IIb que evaluó la seguridad y eficacia de la biterapia islatravir/doravirina frente a una triterapia estándar formada por tres fármacos antirretrovirales –doravirina, tenofovir disoproxil fumarato y lamivudina– coformulados en un único comprimido a dosis fijas (Delstrigo®).
Este ensayo doble ciego y de distribución aleatoria inscribió a 121 personas con el VIH que nunca habían tomado tratamiento antirretroviral y que no tenían mutaciones de resistencia. Más del 90% fueron hombres; tres cuartas partes fueron blancos y la mediana de edad fue de 28 años. Aproximadamente, una cuarta parte tenía un nivel de carga viral por encima de 100.000 copias/mL en las pruebas de entrada al estudio.
En la primera parte del estudio, los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir durante 24 semanas una de tres dosis posibles de islatravir (0,25mg, 0,75mg o 2,25mg) junto con doravirina (100mg) y lamivudina (300mg) o para recibir Delstrigo®. En la segunda parte del estudio, las personas que había sido asignadas al grupo de islatravir y habían alcanzado la indetectabilidad viral (<50 copias/mL) interrumpieron la toma de lamivudina y continuaron tomando solo la biterapia islatravir/doravirina hasta la semana 48.
Los resultados de eficacia de este estudio fueron presentados en la X Conferencia sobre la Ciencia del VIH de la Sociedad Internacional del Sida (IAS, en sus siglas en inglés), celebrada el verano pasado en Ciudad de México (México) [véase La Noticia del Día 26/07/2019]. De acuerdo con dichos resultados, la biterapia a una dosis de 0,75mg de islatravir se mostró igual de eficaz que la triterapia a la hora de conseguir la supresión del VIH a la semana 48 (90% frente a 84%, respectivamente).
En el presente análisis, los investigadores se centraron en los participantes del estudio que interrumpieron la biterapia basada en islatravir por fracaso virológico. En el estudio se definió fracaso virológico por protocolo de forma conservadora para incluir tanto a los participantes que no lograron responder al tratamiento como a aquellos que experimentaron un rebote viral. Los participantes que experimentaron un fracaso virológico tuvieron que abandonar el estudio y empezaron a tomar un régimen antirretroviral estándar.
Se definió ausencia de respuesta (o no respondedor) como tener una carga viral igual o superior a 200 copias/mL en cualquier determinación temporal entre las semanas 24 y 48 o una carga viral confirmada igual o superior a 50 copias/mL a la semana 48 (repetida en una segunda determinación en el plazo de dos semanas). El rebote viral se definió como una carga viral igual o superior a 50 copias/mL tras alcanzar la supresión viral o un aumento del ARN del VIH superior a 1 log10 después de producirse un descenso de 1 log10 desde el nivel basal.
Un total de seis participantes experimentaron un fracaso virológico definido por protocolo. El rebote viral se registró en dos pacientes (7%) que recibieron la dosis de 0,25mg de islatravir, en dos participantes (7%) que tomaron la dosis de 0,75mg de islatravir y en uno (3%) de los que se administró Delstrigo®.
Se registró un paciente no respondedor (3%) en el grupo que recibió la dosis de 2,25mg. En todos estos casos, la carga viral permaneció a un nivel bajo (por debajo de las 100 copias/mL) y ninguno tuvo una determinación confirmada de la carga viral igual o superior a las 80 copias/mL. Se considera ‘clínicamente significativa’ una determinación de la carga viral igual o superior a 200 copias/mL. En ninguno de estos participantes se dieron los criterios para llevar a cabo una prueba de resistencias.
Incluso después de que a estos seis pacientes con fracaso viorlógico se les cambiara de la biterapia basada en islatravir/doravirina a un régimen estándar, tres de ellos continuaron teniendo la carga viral detectable a un nivel bajo durante 42 semanas de seguimiento.
En conclusión, las tasas de fracaso virológico definido por protocolo fueron bajas y todos los participantes que interrumpieron el régimen de tratamiento por este motivo tuvieron niveles del VIH por debajo del umbral clínicamente significativo de las 200 copias/mL.
En el AIDS 2020, también se han dado a conocer los resultados de seguridad a las 48 semanas del mismo ensayo clínico. El tratamiento fue, en general, seguro y bien tolerado. En general, los efectos secundarios se produjeron con una frecuencia similar en todos los grupos de dosis de islatravir y el grupo de Delstrigo®. En todos los grupos de tratamiento, los efectos secundarios se comunicaron de forma más frecuente durante las primeras 24 semanas de tratamiento que en las 24 semanas posteriores de la segunda parte del estudio.
Durante la primera parte, se registró algún efecto secundario asociado al fármaco en cinco pacientes de todos los que tomaron islatravir (6%) y en seis participantes del grupo que recibió Delstrigo® (19%). En la segunda parte, tres personas (4%) del total de participantes que tomaron islatravir y uno de los participantes que recibieron Delstrigo® (4%) comunicaron efectos secundarios. El número de participantes que tuvieron que interrumpir el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios fueron 2 pacientes de los grupos de islatravir (2%) y 1 persona (4%) del grupo de Delstrigo®.
Entre los participantes que tomaron islatravir a cualquier dosis, la cefalea fue el efecto secundario comunicado con mayor frecuencia (11% frente a 7% en el grupo que recibió Delstrigo®). La diarrea fue, por su parte, el efecto adverso que se produjo con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron Delstrigo® (16% frente a un 7% en los grupos que recibieron islatravir). Alrededor de un 9% en ambos grupos de tratamiento experimentaron náuseas.
La biterapia islatravir/doravirina tuvo un mínimo impacto sobre los biomarcadores de la función hepática y renal o sobre los parámetros metabólicos entre los que se incluyen los niveles de glucosa y colesterol toral en sangre.
Por lo que respecta al peso corporal –una preocupación en aumento entre personas que inician por primera vez un tratamiento antirretroviral–, un 38% del conjunto de participantes que recibieron islatravir a cualquier dosis y un 23% del grupo de Delstrigo experimentaron un aumento de peso de, como mínimo, un 5%. Ese fenómeno se observo principalmente durante las primeras 24 semanas y podría reflejar un retorno a un estado saludable anterior a la infección de acuerdo con los investigadores®.
En sus conclusiones, los investigadores afirman que la biterapia islatravir/doravirina fue bien tolerada independientemente de la dosis de islatravir a lo largo de las 48 semanas. Los efectos secundarios fueron normalmente leves y transitorios y no provocaron la interrupción del estudio por parte de los participantes.
Finalmente, la dosis de 0,75 mg de islatravir fue la seleccionada para el desarrollo clínico posterior. En la actualidad, se están llevando a cabo varios ensayos de fase 3 tanto para pacientes naive como para otros pacientes con carga viral indetectable que desean cambiar su régimen antirretroviral por esta biterapia en investigación.
Fuente:Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias: Orkin C et al. Analysis of protocol defined virologic failure through week 48 from a phase 2 trial (P011) of islatravir and doravirine in treatment-naïve adults with HIV-1 infection. 23rd International AIDS Conference, abstract OAB0302, 2020.
DeJesus E et al. Islatravir safety analysis through week 48 from a phase 2 trial in treatment naive adults with HIV-1 infection. 23rd International AIDS Conference, abstract OABO305, 2020.
