No parecen generar mutaciones en el ADN mitocondrial, pero favorecen su acumulación
Un estudio llevado a cabo por investigadores ingleses y publicado en la edición digital del 26 de junio de Nature Genetics ha concluido que las personas tratadas con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN), especialmente los de primera generación, podrían presentar envejecimiento prematuro.
En los últimos años, los expertos científicos han observado que afecciones asociadas con determinadas edades se producían en personas con VIH de manera precoz. Así, enfermedades cardiovasculares, disminución de la masa ósea y pérdida de masa muscular son experimentadas en mayor proporción por personas con VIH que en aquellas no infectadas por el virus de edades similares.
El mecanismo que está detrás de dicho envejecimiento consistiría en la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial, de modo que los efectos del uso de los primeros ITIN persistirían incluso en personas que ya no toman los fármacos, puesto que los mecanismos de reparación celular no pueden corregir este tipo de mutaciones con la misma eficiencia que en el ADN que se encuentra en el núcleo celular.
Anteriores estudios identificaron que la toxicidad genética mitocondrial de los ITIN era responsable de diversos efectos adversos, como acidosis láctica, lipoatrofia, insuficiencia hepática o miopatías -problemas musculares-. Los análogos de nucleósido más fuertemente relacionados con estos efectos secundarios son didanosina (ddI, Videx®) y estavudina (d4T, Zerit®), mientras que el efecto de lamivudina (3TC, Epivir®, también en Combivir®, Kivexa® y Trizivir®) y emtricitabina (FTC, Emtriva®, también en Truvada® y Atripla®) a nivel mitocondrial es muy leve.
En el presente estudio se investigaron las mitocondrias en tejidos musculares de 33 adultos con VIH con edades inferiores a 50 años y se compararon los resultados con los de 10 voluntarios sin VIH de edades parecidas.
En particular, se analizaron las concentraciones de dos enzimas, la citocromo oxidasa (COX) y la succinato deshidrogenasa (SDH), cuyo déficit se considera un indicador de envejecimiento. En las personas con VIH se registró una falta de COX-SDH superior a la apreciada en pacientes seronegativos. Los voluntarios tratados con ITIN fueron el subgrupo que mostró un mayor déficit de COX-SDH -en algunos casos, presentaban dicha carencia en el 10% de las fibras musculares, muy superior respecto a las personas sanas, en las que representaba menos del 0,5% de las fibras-.
Respecto a la terapia basada en ITIN, el efecto acumulativo de dicho tratamiento fue identificado como un factor de predicción del déficit de COX-SDH, mientras que el uso de dichos medicamentos durante el estudio no condicionó dicho déficit -su acción no es a corto sino a largo plazo-.
Los autores del estudio destacaron que el mecanismo asociado a la falta de COX-SDH no es la pérdida de ADN mitocondrial, sino que la proliferación de mutaciones es el factor que explicaría dicho fenómeno.
En participantes con VIH tratados con ITIN, menores de 50 años, el número de mutaciones en el ADN mitocondrial era equivalente al de una persona sana de 80 años. Una hipótesis apuntada por los investigadores es que el tratamiento basado en análogos de nucleósido favorece la expansión de ADN mitocondrial con mutaciones genéticas asociadas al envejecimiento, de manera que los fármacos no generarían las mutaciones, sino que únicamente facilitarían su acumulación.
De esta hipótesis se deduciría que el tratamiento con nucleósidos tendría más impacto a nivel mitocondrial cuanto mayor fuera la persona que recibiera el fármaco.
Por lo tanto, de verificarse los hallazgos y conclusiones de los responsables del estudio, las mutaciones mitocondriales asociadas a la edad en personas con VIH se verían condicionadas por la toma de ITIN, favoreciendo la aparición de enfermedades relacionadas con el envejecimiento a edades tempranas. Por otro lado, dado que la toxicidad mitocondrial está mediada por un proceso metabólico -la fosforilación- realizado por determinadas células cuya actividad varía según la persona, el impacto de los análogos de nucleósido en el ADN mitocondrial podría ser muy diferente en cada caso.
Fuente: Aidsmeds / Aidsmap.
Referencias: Payne BAI, et al. Mitochondrial aging is accelerated by anti-retroviral therapy through the clonal expansion of mtDNA mutations. Nature Genetics, advance online publication, 26 June 2011.
Alexeyev MF, et al. Mitochondrial DNA and aging (review). Clinical Science. 2004; 107: 355-364.
