La combinación de daclatasvir, asunaprevir y BMS-791325 durante 12 semanas ofrece tasas elevadas de respuesta en pacientes naive con genotipo 1 del VHC
Un régimen que incluye tres antivirales orales de acción directa (DAA, en sus siglas en inglés) ha proporcionado tasas de curación de más de un 90% en una variedad de pacientes naive con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) de genotipo 1, algunos de los cuales presentaban factores pronóstico de respuesta negativos. Los resultados del estudio AI443-014 fueron hechos públicos a principios de esta semana en Washington (EE UU), en el transcurso del 64 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas [AASLD, en sus siglas en inglés].
Aunque pronto estará disponible la primera combinación de antivirales orales, formada por sofosbuvir y ribavirina de Gilead Sciences para pacientes con genotipo 2 y 3, lo cierto es que la gran mayoría de laboratorios farmacéuticos con interés en el área terapéutica de la hepatitis C están concentrando sus esfuerzos en investigar y desarrollar combinaciones que prescindan de los fármacos que tradicionalmente se han utilizado en el tratamiento de esta enfermedad: interferón pegilado y ribavirina. Así las cosas, el régimen ideal sería aquel que contenga solo dos o más fármacos orales que inhiban de forma directa las diferentes etapas del ciclo vital del VHC con el fin de interrumpir y reducir con mayor rapidez la replicación viral del VHC, lo que permitiría la eliminación del virus del hígado y del organismo. Quizá, la primera combinación de estas características, ABT-450/r y ABT-267 de AbbVie pueda recibir la autorización de comercialización por parte de las autoridades sanitarias estadounidenses y europeas durante el segundo trimestre de 2014.
Entre los regímenes libres de interferón pegilado y ribavirina, Bristol-Myers Squibb (BMS) está desarrollando una combinación a dosis fija, de dos tomas diarias, que contiene tres antivirales pertenecientes a tres clases distintas: daclatasvir, un inhibidor del complejo de replicación NS5A activo frente a todos los genotipos del VHC; asunaprevir, un inhibidor de la proteasa con actividad frente a los genotipos 1, 4, 5 y 6; y BMS-791325, un inhibidor de la polimerasa no análogo de nucleósido activo frente a los genotipos 1, 3, 4, 5 y 6.
En esta ocasión, los investigadores dieron a conocer los resultados interinos de un estudio de fase IIb diseñado para comparar dos dosis de BMS-791325 (75mg y 150mg) con el fin de seleccionar una dosis para los estudios de fase III.
El estudio inscribió un total de 166 de personas con genotipo 1 sin experiencia previa en el tratamiento contra la hepatitis C de las que 80 fueron distribuidas para tomar la dosis de 75mg y 86 para recibir la de 150mg de BMS-791325. Los participantes tomaron la terapia triple durante un periodo de 12 semanas. Un 9% de los pacientes tenían cirrosis y se procuró que estuviesen repartidos de forma equitativa en los dos grupos de tratamiento. Los pacientes también fueron estratificados por subtipos 1a y 1b. Un 82% de los pacientes eran portadores del genotipo 1a, que responde peor a la terapia, y un 38% tenían enfermedad hepática avanzada (estadio F3 o F4 de fibrosis medido por pruebas de elastometría transitoria o FibroScan®).
Los resultados muestran que un 92,2% de los participantes que recibieron la dosis del grupo de 75mg de BMS-791325 y un 91,7% de los que tomaron la dosis de 150mg de BMS-791325 tuvieron carga viral indetectable del VHC doce semanas después de la finalización del tratamiento (es decir, lograron respuesta virológica sostenida a la semana 12, lo que se considera la curación de la hepatitis C). Tras finalizar el tratamiento a la semana 12, cinco pacientes se perdieron durante el seguimiento, tres en el grupo de 75mg de BMS-791325 y dos en el grupo de 150mg.
Los fracasos virológicos fueron poco habituales; se produjeron seis casos en el grupo que recibió la dosis de 75mg (dos rebotes virales antes de finalizar el tratamiento y cuatro recidivas tras concluirlo) y cinco en el grupo que tomó la dosis de 150mg (tres rebotes virales y dos recidivas). Todas las recidivas se registraron en el plazo de cuatro semanas tras la finalización del tratamiento.
Las dos dosis mostraron una eficacia equivalente en todos los subgrupos (genotipo 1a, genotipo 1b; genotipo CC del gen IL28B; genotipos no CC del gen IL28B; y personas sin cirrosis), con excepción del grupo de personas con cirrosis, donde la dosis de 75mg se asoció con una tasa más elevada de respuesta virológica sostenida (100 frente a 71%) dado que en el grupo que recibió la dosis de 150mg de BMS-791325 se produjeron una interrupción del tratamiento y un rebote viral.
La combinación fue en general segura y bien tolerada. Una persona en cada grupo de tratamiento interrumpió el régimen debido a un efecto secundario (un cáncer y un episodio de opresión en la garganta). Un paciente experimentó una elevación de grado 3 de la enzima aspartato aminotransferasa (AST) que se normalizó durante el tratamiento.
Entre los efectos secundarios más frecuentes se incluyeron cefalea (24,7%), diarrea (15,1%), fatiga (11,4% y náuseas (10,2%), ninguno de ellos grave.
Se ha seleccionado la dosis de 75mg de BMS-791352 para los estudios de fase III que evaluarán esta combinación de tres fármacos.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia.
Referencia: Everson GT, Sims KD, Thuluvath, et al. Phase 2b study of the interferon-free and ribavirin-free combination of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 for 12 weeks in treatment-naive patients with chronic HCV genotype 1 infection. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington DC, abstract LB-1, 2013.
