De acabar siendo aprobado podría combinarse con los actualmente comercializados para tratar de alcanzar la cura funcional de la hepatitis B crónica
Un estudio presentado en el Congreso Internacional del Hígado (EASL 2022), celebrado recientemente en Londres (Reino Unido), ha concluido que el antiviral en investigación bepirovirsen lograría, en personas con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), reducir los niveles del antígeno de superficie del VHB (HBsAg, en sus siglas en inglés) en aproximadamente un 30% de aquellas personas que recibieron 24 semanas de tratamiento con el fármaco.
Bepirovirsen (también conocido como GSK-3228836) es un oligonucleótido antisentido, una cadena de material genético diseñada para unirse al ARN del VHB e impedir su transcripción en proteínas virales. El fármaco está siendo desarrollado a la vez que otro con un mecanismo de acción similar (GSK3389404). El objetivo de estos desarrollos es lograr una cura funcional de la infección crónica por VHB a través de una combinación de estrategias terapéuticas.
La infección crónica por el VHB actualmente no cuenta con un tratamiento curativo específico, por lo que el esquema de tratamiento actual pasa por el uso a largo plazo de uno de los análogos de nucleósido comercializados tales como tenofovir disoproxilo fumarato (TDF, especialidad farmacéutica genérica [EFG], Viread®), entecavir (EFG, Baraclude®), lamivudina (EFG, Epivir®) o tenofovir alafenamida (TAF, Vemlidy®). Tanto TDF como TAF también son activos frente al VIH y se encuentran dentro de comprimidos de antirretrovirales combinadas, por lo que muchas personas coinfectadas por el VIH y el VHB no toman tratamientos frente al VHB por estar ya dentro de su terapia antirretroviral.
Uno de los objetivos actuales dentro de la investigación terapéutica sobre el VHB es hallar una terapia capaz de alcanzar la cura funcional, definida como un estado en el que el HBsAg se vuelve indetectable en sangre y la infección, aunque no desaparece por completo, deja de causar daño hepático por haberse interrumpido la replicación activa del VHB. Con los tratamientos actuales muy pocas personas alcanzan la cura funcional y la mayoría de quienes tienen infección crónica por el VHB deben tomar antivirales de forma crónica.
Para lograr la cura funcional en un porcentaje alto de personas con infección crónica por el VHB será necesario, probablemente, el desarrollo de nuevas familias de antivirales que presenten sinergia con los análogos de nucleósido disponibles actualmente, de manera que se pueda lograr una mayor eficacia a través de la combinación de estrategias terapéuticas, algo que ha resultado francamente exitoso en el caso de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).
En este contexto ha llegado bepirovirsen, con un mecanismo de acción diferente al de los análogos de nucleósido y que ya evidenció la capacidad de reducir los niveles de HBsAg al combinarse con tenofovir o entecavir en un estudio de fase IIa publicado dos años atrás (véase Actualización en Tratamientos 14/10/2020).
En el presente congreso se presentó el análisis interino del estudio de fase IIb B-CLEAR, en el que personas con infección crónica por el VHB en tratamiento con análogos de nucleósido (un total de 227) o sin experiencia en tratamientos (un total de 230) fueron distribuidas en diversos grupos en los que recibieron diversas pautas de tratamiento con bepirovirsen. Mientras que las personas con experiencia en tratamientos combinaron su tratamiento con análogos de nucleósido con bepirovirsen, aquellas sin experiencia en tratamientos no combinaron bepirovirsen con ningún otro fármaco.
Los criterios de inclusión para las personas en tratamiento previo con análogos de nucleósido fueron tener una carga viral del VHB inferior a 90 UI/mL, unos niveles de la enzima hepática ALT (alanina aminotransferasa) inferiores a dos veces el límite superior de la normalidad y unos niveles de HBsAg superiores a 100 UI/mL.
Los criterios de inclusión para las personas sin experiencia en tratamientos fueron tener una carga viral superior a 2.000 UI/mL, unos niveles de HBsAg superiores a 100 UI/mL y unos niveles de ALT inferiores a tres veces el límite superior de la normalidad.
La población del estudio era diferente en función de si tenían o no experiencia en tratamientos: el grupo con experiencia en tratamientos estaba compuesto por un 75% de hombres y el grupo sin experiencia en tratamientos tenía una composición equitativa de hombres y mujeres.
La indetectabilidad del HBsAg se alcanzó más frecuentemente en aquellos grupos con mayor exposición a bepirovirsen. Así, los grupos con o sin tratamiento con análogos de nucleósido que recibieron 24 semanas de tratamiento con bepirovirsen (300mg semanales más dos dosis de carga de 300mg en los días 4 y 11) alcanzaron indetectabilidad del HBsAg y de la carga viral del VHB en entre un 28% y un 29% de los casos (en personas con o sin tratamiento con análogos de nucleósido, respectivamente). En cambio, en los grupos que solo recibieron 12 semanas de tratamiento con bepirovirsen, dichos porcentajes se movieron entre el 7% y el 9%.
El descenso de los niveles de HBsAg fue proporcional a la exposición a bepirovirsen y la probabilidad de alcanzar indetectabilidad del HBsAg fue mayor cuanto menores eran los niveles basales de dicho biomarcador.
Durante el estudio se detectaron 4 casos de eventos adversos graves –tres de los cuales fueron grandes elevaciones de los niveles de ALT-. De forma paradójica, se observó que los aumentos de ALT coincidieron con los mayores descensos de HBsAg, algo que deberá ser analizado en futuros estudios. En general, el principal efecto adverso fueron reacciones en el punto de inyección.
Los resultados del presente estudio son prometedores y ya han llevado al diseño y próximo inicio –durante este mismo año- de los ensayos clínicos de fase III, última fase antes de la aprobación. En dichos estudios se evaluará el uso de bepirovirsen solo o en combinación con interferón pegilado –un fármaco anteriormente utilizado en el tratamiento de la infección por el VHC con cierta complejidad de uso por sus numerosos efectos secundarios a varios niveles-. Probablemente el uso de interferón se deba al objetivo de intentar lograr la indetectabilidad del HBsAg (la cura funcional) en un mayor porcentaje de personas tratadas con bepirovirsen, ya que en el presente estudio los análogos de nucleósido no han permitido un mayor porcentaje de indetectabilidad del HBsAg.
Fuente:Infohep / Elaboración propia (gTt).
Referencia: Yuen MF et al. Efficacy and safety of bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B virus infection: interim results from the randomised phase 2b B-Clear study. International Liver Congress, London, abstract LB004A, 2022.
