En pacientes pretratados con genotipo 1 y fibrosis avanzada o cirrosis, añadir ribavirina o GS-9669 podría mejorar la eficacia de dicho régimen cuando se administra durante 12 semanas
El ensayo ELECTRON ha revelado tasas del 100% de respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (lo que se considera la curación de la hepatitis C) con la combinación de sofosbuvir y ledipasvir administrada junto con ribavirina o GS-9669 durante 12 semanas en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) de genotipo 1 con experiencia previa en el uso de tratamientos contra la hepatitis C. Los resultados han sido presentados en el transcurso del 64 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas [AASLD, en sus siglas en inglés], que se está celebrando estos días en Washington (EE UU). Asimismo, un análisis que se realizó en pacientes naive sin cirrosis halló que reducir la duración de la terapia a solo seis semanas podría no ser adecuado, dado que dicha reducción se asoció con un aumento de las recidivas tras la finalización del tratamiento.
El ensayo clínico de fase II ELECTRON del laboratorio Gilead Sciences ha evaluado sofosbuvir, un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido, en diferentes tipos de combinaciones de antivirales orales en distintas poblaciones de pacientes difíciles de tratar. Los resultados de otros ensayos (FISSION, POSITRON, FUSION y NEUTRINO) han mostrado que la combinación de sofosbuvir y ribavirina cura a la mayoría de personas infectadas por los genotipos 2 o 3 del VHC, considerados fáciles de tratar, motivo por el cual el Comité Asesor de Fármacos Antivirales de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU [FDA, en sus siglas en inglés] ha recomendado la aprobación del empleo de la biterapia (sofosbuvir y ribavirina) en esta población de pacientes y el uso de triterapia (sofosbuvir, interferón pegilado y ribavirina) para pacientes naive con genotipo 1 y 4 (véase La Noticia del Día 28/10/13).
Sin embargo, la biterapia basada en sofosbuvir y ribavirina no se muestra eficaz en personas con genotipo 1 no respondedoras a un tratamiento previo. Por esta razón, los investigadores quisieron probar si añadiendo a la terapia doble el inhibidor del complejo de replicación NS5A ledipasvir mejoraría la tasa de eficacia en esta población de pacientes. Y así fue: los resultados mostraron que la terapia triple tomada durante 12 semanas proporcionó una tasa del 100% de respuesta virológica sostenida a las 12 semanas tanto en pacientes naive como en no respondedores a un tratamiento previo sin cirrosis (véase Boletín especial CROI 2013: 05/03/2013).
En esta ocasión, los investigadores evaluaron la combinación a dosis fija en un único comprimido de una sola toma diaria que contenía 400mg de sofosbuvir y 900mg de ledipasvir administrada junto con ribavirina o GS-9669 (un inhibidor de la polimerasa no análogo de nucleósido) en uno de los grupos de pacientes más difíciles de tratar: pacientes con genotipo 1 no respondedores a un tratamiento previo con fibrosis avanzada o cirrosis. El objetivo del estudio era examinar la eficacia y la seguridad de la combinación a dosis fija en esta población de pacientes con hepatopatía avanzada y explorar la duración mínima necesaria del tratamiento en pacientes naive sin cirrosis.
Los investigadores inscribieron, en primer lugar, 20 pacientes pretratados con genotipo 1 del VHC y cirrosis (estadio F4 según la clasificación Metavir), los cuales fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir la combinación a dosis fija de sofosbuvir/ledipasvir con o sin ribavirina durante 12 semanas.
A continuación, se distribuyó de forma aleatoria a 50 pacientes pretratados con fibrosis avanzada o cirrosis (estadio F3-F4) para recibir la combinación a dosis fija de sofosbuvir/ledipasvir administrada o con ribavirina o con GS-9669, durante 12 semanas.
Aproximadamente el 70% de los participantes pretratados fueron hombres; cerca de un 90%, blancos, con una media de edad en torno a los 56 años. Alrededor de tres cuartas partes eran portadores del subtipo 1a (que responde peor al tratamiento) y casi una cuarta parte tenían el polimorfismo favorable CC en el gen IL28B.
En el análisis para determinar la duración mínima necesaria del tratamiento en pacientes naive, se incluyó un total de 25 personas con ausencia de fibrosis o fibrosis moderada (estadio F0-F2). Un poco más de la mitad de los 25 participantes fueron hombres, la mayoría blancos, con un promedio de edad de 51 años. La mayor parte de ellos (84%) eran portadores de subtipo 1a del VHC y un 20% tenían la variante favorable (CC) en el gen IL28B. A todos ellos se les administró la combinación a dosis fija de sofosbuvir/ledipasvir junto con ribavirina durante solo seis semanas y fueron comparados con pacientes con las mismas características que recibieron la misma combinación previamente en otros análisis durante 12 y 8 semanas.
Los resultados muestran que, en los participantes pretratados con fibrosis en estadio F4, el 100% de aquellos que tenían cirrosis tratados con sofosbuvir/ledipasvir más ribavirina consiguieron respuesta virológica sostenida a la semana 12 (carga viral indetectable doce semanas después de la finalización del tratamiento, lo que se considera la curación de la hepatitis C) en comparación con solo un 70% de los participantes que recibieron únicamente sofosbuvir/ledipasvir.
En los pacientes pretratados con fibrosis avanzada o cirrosis (F3/F4), el 100% de los participantes alcanzaron respuesta virológica sostenida a la semana 12 tanto si la combinación a dosis fija sofosbuvir/ledipasvir se administró con ribavirina o con GS-9669. No obstante, aunque las tasas de respuesta fueron similares en ambos brazos del estudio, se apreció que los niveles de hemoglobina descendieron de forma significativa en los pacientes que tomaron ribavirina y permanecieron estables entre los que recibieron GS-9669.
En el grupo de pacientes naive sin cirrosis, se observó que bastantes personas tratadas durante solo seis semanas experimentaron recidivas del VHC tras la finalización del tratamiento, lo que supuso una tasa de respuesta virológica sostenida de únicamente un 68% en comparación con las tasas del 100% apreciadas en pacientes que habían recibido el mismo régimen durante 8 o 12 semanas. No se pudo determinar qué factores basales podrían predisponer a experimentar una recidiva; de hecho, todos los pacientes de este grupo mostraron una óptima disminución de la carga viral al inicio del tratamiento.
En todos los grupos de tratamiento con la combinación a dosis fija de sofosbuvir/ledipasvir administrada sola o con ribavirina o con GS-9699, el régimen se mostró en general seguro y bien tolerado. Solamente un participante que recibió sofosbuvir/ledipasvir y ribavirina experimentó un efecto secundario grave y nadie interrumpió el tratamiento de forma precoz como consecuencia de los efectos secundarios.
Aproximadamente un 9% del total de los pacientes pretratados experimentaron anomalías de laboratorio de grado 3 o 4 en comparación con un 36% de los participantes naive. En comparación con los pacientes que no tomaron ribavirina, un 15% de los pacientes pretratados y un 40% de los participantes naive que sí tomaron ribavirina tuvieron descensos en los
niveles de hemoglobina por debajo de los 10 g/dL, lo que es un síntoma de anemia.
Los efectos secundarios más habituales fueron cefalea (30% en el grupo de pretratados que tomó solo sofosbuvir/ledipasvir; un 35% en el grupo de pacientes pretratados que recibieron sofosbuvir/ledipasvir con ribavirina o con GS-9669; y un 32% entre los pacientes naive que recibieron sofosbuvir/ledipasvir/GS-9669), fatiga (10, 18, 35 y 24%, respectivamente) y náuseas (0, 32, 20 y 42%).
En sus conclusiones, los investigadores señalan: “En pacientes pretratados con fibrosis avanzada o cirrosis, el uso de ribavirina o GS-9669 podría aumentar la eficacia de sofosbuvir/ledipasvir cuando se administra durante 12 semanas”. Y añaden que, a la luz de sus hallazgos, la duración óptima de la combinación sofosbuvir/ledipasvir y ribavirina en pacientes naive con genotipo 1 sin cirrosis debe ser superior a seis semanas.
Fuente: Hivandhepatitis.com / Elaboración propia.
Referencia: Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Once Daily Sofosbuvir/Ledipasvir Fixed Dose Combination with or without Ribavirin: the ELECTRON trial. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2013). Washington, DC, November 1-5, 2013. Abstract 73.
