Este uso preventivo tampoco entrañaría grandes riesgos de desarrollar mutaciones de resistencia al medicamento
Según los resultados de un estudio a gran escala de 36 meses de duración, el uso de tenofovir/emtricitabina (Truvada®) como profilaxis preexposición (PPrE) no estaría asociado con alteraciones relevantes de la función renal. Asimismo, otro estudio relacionado sugiere que el desarrollo de mutaciones de resistencia sería escaso entre usuarios de PPrE, aunque podría producirse en aquellas personas que la iniciasen durante la fase aguda de la infección por VIH así como en las que la PPrE no diese resultado y resultasen finalmente infectadas.
La eficacia de la combinación tenofovir/emtricitabina como PPrE está siendo avalada por diversos estudios, como el estudio iPrEx, realizado con hombres que practican sexo con otros hombres (HSH), en el que se encontró una reducción del riesgo de infección global del 42%, cifra que se elevaba hasta el 92% si se tenía en cuenta la adherencia real al tratamiento por medio de determinaciones de los niveles sanguíneos de los fármacos (véase La Noticia del Día 13/01/2014). De igual modo, los ensayos Partners PrEP o TDF2, realizados en África con parejas heterosexuales y utilizando únicamente tenofovir o tenofovir/emtricitabina como PPrE, arrojaron unos resultados de disminución de riesgo de infección del 65-75% (véase La Noticia del Día 19/07/2011)
En general, la combinación de tenofovir/emtricitabina tiene una alta tolerabilidad, pero tenofovir está asociado con pérdida de densidad ósea durante los primeros años de tratamiento (véase La Noticia del día 03/02/2015) así como con una pérdida progresiva de la función renal a largo plazo. No obstante, la mayoría de los estudios de toxicidad del tenofovir se han realizado sobre pacientes con VIH que tomaban el fármaco como parte de su tratamiento, y no con personas que estuvieran tomando tenofovir o tenofovir/emtricitabina como PPrE.
Un equipo de investigación procedente de la Universidad de Washington (EE UU) y de la Universidad de Makerere (Uganda), en colaboración con investigadores del estudio Partners PrEP, realizaron un análisis de seguridad basado en las variaciones en la tasa de filtración glomerular (TFG), una medida de la función renal, experimentadas por los participantes en el ensayo.
El estudio, realizado en Kenya y Uganda, contó con los datos obtenidos de 4.747 parejas heterosexuales serodiscordantes (parejas en que uno de los miembros tiene VIH y el otro no) entre julio de 2008 y noviembre de 2010. Uno de los requisitos para participar en el estudio era que el miembro sin VIH de la pareja tuviese una función renal normal al inicio del estudio, utilizándose como criterios un valor de creatinina en suero inferior a 1,3 mg/dL en hombres e inferior a 1,1 mg/dL en mujeres, y un aclaramiento de creatinina superior a 60 mL/min (según la ecuación Cockcroft-Gault, una de las fórmulas utilizadas para calcularlo). También se pedía no padecer diabetes o enfermedades cardíacas graves, y no estar tomando fármacos nefrotóxicos (que puedan producir daño renal).
Aproximadamente el 60% de los participantes sin VIH eran varones y el 40% mujeres, y la mediana de la edad fue de 35 años. Se les asignó de forma aleatoria a tres grupos: el primer grupo recibiría 300 mg de tenofovir; el segundo grupo, tenofovir/emtricitabina y el tercer grupo recibiría un placebo, en todos los casos una vez al día.
Al comienzo del estudio, la media de TFG de los miembros de la pareja sin VIH era de 130 mL/min/1,73m2, lo que es indicativo de una buena función renal. Durante una mediana de seguimiento de 18 meses la variación media de la TFG fue de +0,14 en el grupo que sólo tomaba tenofovir, de -0,22 en el grupo que tomaba tenofovir/emtricitabina y de +1,37 ml/min/1,73m2 en el grupo control. Esto indica una disminución media de la TFG atribuible a la PPrE en comparación al placebo de -1,23 y +1,59 mL/min/1,73m2 para tenofovir y tenofovir/emtricitabina, respectivamente.
La diferencia en la media de TFG entre los grupos con PPrE y el grupo control apareció en un periodo de un mes, se mantuvo estable durante doce meses y después comenzó a disminuir. Se dio un descenso clínicamente significativo de la TFG (utilizando como criterio aquellos descensos superiores al 25% respecto al valor de referencia) a los doce meses en 1,3% de los participantes del grupo que tomaba tenofovir y en 1,2% de los participantes que tomaban tenofovir/emtricitabina. A los 24 meses el descenso se produjo, respectivamente, en 1,8% y 2,5% de los participantes.
Los autores del estudio concluyen que, si bien el uso de PPrE produjo una pequeña disminución en la TFG, esta no resultó progresiva ni alcanzó, en general, niveles clínicamente relevantes. Estos hallazgos apoyan las recomendaciones vigentes que consideran Truvada® un fármaco seguro para usarse como PPrE, aunque debería realizarse un seguimiento sobre la función renal en las personas que lo utilicen, y no recomendarse a personas que sufran de patologías renales previas.
Otra preocupación común sobre el uso de la PPrE es el desarrollo de resistencias farmacológicas. Para comprobar su relevancia se realizó un análisis también sobre datos del estudio Partners PrEP sobre plasma sanguíneo de personas en las que se había producido seroconversión en busca de mutaciones de resistencia asociadas a emtricitabina (mutaciones K65R, M184V y M184I) o tenofovir (mutaciones K65R y K70E).
Del total de 121 personas a estudio que habían sufrido seroconversión 25 habían tomado tenofovir/emtricitabina, 38 habían tomado tenofovir y 58 habían recibido placebo. Los niveles de fármaco en plasma en 26 de estas personas eran indicativos de haber utilizado la PPrE durante o después de la infección por VIH.
De ellas, 5 personas presentaban mutaciones de resistencia asociadas a la PPrE: 3 sufrían infección aguda por VIH de la que no se tenía conocimiento en el momento de la aleatorización y 2 tenían VIH en el momento de su incorporación al estudio. Se produjeron mutaciones de resistencia con más frecuencia en el grupo que había tomado tenofovir/emtricitabina (4 de 7) que en el grupo que sólo había tomado tenofovir (1 de 19), lo que se achaca a que las mutaciones M184V y M184I de la emtricitabina se desarrollan de forma muy rápida, mientras que el tenofovir tiene un umbral más alto para el desarrollo de resistencias.
El equipo de investigación concluyó, a partir de los resultados del estudio, que el desarrollo de mutaciones de resistencia a partir de la PPrE es infrecuente pero puede darse, especialmente durante la infección aguda por VIH y en los casos en que se produzca la infección a pesar de la PPrE. Asimismo, la frecuencia de estas mutaciones sería mayor en el caso de la emtricitabina que en el caso del tenofovir.
No obstante, otros investigadores consideran que, a pesar de la posibilidad de producirse resistencias, los beneficios de la PPrE compensan ampliamente los riesgos. Además, señalan la existencia de mecanismos que podrían utilizarse para disminuir la aparición de estas resistencias, como la utilización de pruebas de alta sensibilidad para la detección de la infección aguda por VIH o, en aquellos contextos donde no estén disponibles, retrasando el comienzo de la PPrE en aquellos casos en que la sintomatología sugiera la presencia de esta infección aguda. De igual modo, advierten que la limitación de la PPrE podría producir efectos indeseados, como un uso intermitente de la profilaxis o que se comparta la medicación sin supervisión, lo que implicaría mayores riesgos para la salud.
Fuente: HivandHepatitis / Elaboración propia ( gTt-VIH).
Referencia: KK Mugwanya, C Wyatt et al (Partners PrEP Study Team). Changes in Glomerular Kidney Function Among HIV-1-Uninfected Men and Women Receiving Emtricitabine-Tenofovir Disoproxil Fumarate Preexposure Prophylaxis – A Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine. December 22, 2014 ( Epub ahead of print).
DA Lehman, JM Baeten et al (Partners PrEP Study Team). Risk of Drug Resistance Among Persons Acquiring HIV Within a Randomized Clinical Trial of Single- or Dual-Agent Preexposure Prophylaxis. Journal of Infectious Diseases. January 13, 2015 ( Epub ahead of print).
RM Grant and T Liegler. Weighing the Risk of Drug Resistance With the Benefits of HIV Preexposure Prophylaxis (Editorial Commentary). Journal of Infectious Diseases. January 13, 2015 (Epub ahead of print).
