gTt-VIH

  1. La noticia del día

CROI 2020: Actualización sobre los avances en la cura del VIH

Los resultados más prometedores provinieron de estudios en donde se probaron combinaciones de estrategias curativas, aunque aún se encontraban en fases preclínicas

El tema de la cura del VIH suscita gran interés y tanto la reciente Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2020) como el Taller Comunitario sobre Investigación en Curación (celebrado de forma virtual el día anterior a la CROI) fueron el escenario en el que se presentaron los estudios en que se están probando distintas estrategias de curación, aunque por ahora principalmente en animales y algunos de sus resultados resultaron prometedores aunque aún se encuentran en fases muy tempranas de la investigación.

Combinar anticuerpos, estimulantes inmunitarios y vacunas

Una de las estrategias presentada fue la combinación de distintos enfoques destinados a conseguir la curación. Así, se presentaron los resultados de la investigación realizada en animales en donde se combinaban tres tipos diferentes de terapia curativa: el uso de un fármaco inmunoestimulante (vesatolimod) para sacar al VIH de sus reservorios celulares; el uso de un anticuerpo ampliamente neutralizante para eliminar al mayor número posible de virus: y una vacuna terapéutica para conseguir que el sistema inmunitario sea capaz de acabar con cualquier virus restante producido por las células infectadas residuales.

En este primer estudio un total de 51 macacos rhesus fueron infectados con VISH (virus de la inmunodeficiencia humana-símica, un virus artificial híbrido). Nueve días más tarde a estos animales se les empezó a administrar una terapia antirretroviral, gracias a la cual alcanzaron una carga viral indetectable.

Después de seis meses de terapia antirretroviral, 24 de los 51 animales recibieron la primera de cuatro inyecciones de una vacuna terapéutica que empleó dos vectores virales diferentes (Ad26 y MVA, que ya habían sido probados en ensayos con humanos) para transportar los genes del VISH. Unos seis meses después, 36 de los 51 monos –incluidos los 24 receptores de la vacuna– iniciaron un tratamiento consistente en diez dosis del fármaco inmunoestimulante vesatolimod. Aproximadamente tres meses después, 24 monos –incluidos 12 de los que habían recibido la vacuna– también iniciaron un tratamiento consistente en cinco infusiones del anticuerpo ampliamente neutralizante PGT121 (administradas cada 15 días).

Es decir, 15 monos recibieron únicamente placebo; 12 recibieron vesatolimod y PGT121; 12 recibieron vesatolimod y la vacuna ad26/MVA; y 12 recibieron los tres tratamientos.

Aproximadamente tres meses después de administrar la última dosis de vesatolimod, y la última infusión de anticuerpos en los monos que la recibieron (un año y ocho meses después de haber sido infectados por primera vez) se suspendió la administración del tratamiento antirretroviral y se hizo un seguimiento de la carga viral de los monos durante otros 4,5 meses.

Los 15 animales que recibieron placebo vieron como su carga viral volvía a reaparecer y el pico de viremia se produjo dos semanas después de abandonar el tratamiento antirretroviral. A las 12 semanas de haber interrumpido el tratamiento, la carga viral de estos monos había disminuido a un nivel estable en torno a un promedio de 2.000 copias/mL en promedio.

En lo que respecta a los 12 monos a los que se les administró la vacuna ad26/MVA más vesatolimod todos ellos experimentaron un rebote de la carga viral, pero en promedio a un nivel bajo (en torno a 200 copias/mL y ningún animal superó las 2000 copias). Sin embargo, tres de los monos volvieron a alcanzar carga viral indetectable y se mantuvieron así hasta la semana 12 desde la interrupción del tratamiento.

Por su lado, cuatro de los 12 monos a los que se les administró vesatolimod junto con el anticuerpo ampliamente neutralizantes no experimentaron ningún rebote o no se había producido aún a la semana 12. La carga viral máxima en los otros ocho animales estuvo, en promedio, en torno a 2000 copias/mL y su aparición se retrasó un poco, produciéndose el pico entre tres y seis semanas después de haber interrumpido el tratamiento antirretroviral. Sin embargo, hay que señalar que cuando se estabilizó la carga viral, el nivel promedio no fue muy inferior al de los animales que recibieron el placebo.

Por último, en el momento de celebrarse la conferencia, solo se disponía de los datos de diez de los 12 monos que recibieron las tres terapias. Cuatro de ellos no experimentaron ningún rebote de la carga viral y dos de los otros consiguieron volver a tener carga viral indetectable a la semana 6 hasta la semana 12. Es decir, seis de los diez monos que recibieron esta intervención presentaban carga viral indetectable a la semana 12 . Esto deja cuatro animales que experimentaron un rebote de la carga viral y no consiguieron volver a controlarla, y su carga viral media a la semana 12 estuvo en torno a 1.000 copias/mL.

Por su parte, otro estudio realizado en Praga (República Checa) reunió los resultados de este y otros estudios en monos en que se usaron las mismas tres terapias y examinó la contribución de cada uno de los tres componentes de la intervención en la consecución de la supresión viral.

Al usarse de forma aislada, la vacuna consiguió evitar la reactivación del virus latente a un 25% del nivel conseguido con el placebo; multiplicó por 17 la avidez de las respuestas inmunitarias contra el virus (cifra que aumentó a 210 veces cal combinarla con vesatolimod). El anticuerpo ampliamente neutralizante aumentó la avidez de la respuesta inmunitaria ocho veces, pero no se observó una acción sinérgica al combinarlo con con vesatolimod.

Si fuera posible replicar estos resultados en humanos el uso de vesatolimod de forma aislada, vesatolimod más la vacuna o vesatolimod más el anticuerpo permitan conseguir un control del rebote viral en alrededor del 5%, 55% y 90% de los pacientes, de forma respectiva . No obstante, no sería descartable un rebote de carga viral inicial y probablemente los resultados varíen ampliamente de una persona a otra.

En la conferencia también se presentaron los resultados del uso de vesatolimod en humanos, procedentes de un estudio de seguridad en el que participaron 25 personas con el VIH que tomaban tratamiento antirretroviral. Todas las personas participantes eran "controladores parciales del VIH", lo que significa que su carga viral promedio antes de comenzar el tratamiento no fue superior a 5000 copias/mL. La edad media de las personas participantes era de 45 años, cuatro de las 25 eran mujeres, habían estado en tomada tratamiento durante un promedio de tres años, y su carga viral media antes de comenzar el tratamiento antirretroviral fue de 1.585 copias/mL. Diecisiete de las personas recibieron diez dosis quincenales de vesatolimod, mientras que las otras ocho personas recibieron un placebo. Después de esto, se interrumpió la terapia antirretroviral, para reiniciarla a las 6 semanas, o más tarde si la carga viral seguía controlada de forma constante por debajo de 200 copias/mL.

Vesatolimod provocó algunos efectos secundarios: escalofríos y dolores de cabeza, junto con inflamación de los ganglios linfáticos. En promedio, sus efectos curativos fueron bastante leves, produciendo un pequeño (aunque estadísticamente significativo) aumento en el tiempo para un rebote de la carga viral: cuatro semanas con el placebo, cinco semanas con el medicamento.

Sin embargo, se observó una respuesta más potente en un subconjunto de participantes. Así, cuatro personas no experimentaron ningún rebote de la carga viral por encima de 50 copias/mL hasta transcurridas seis semanas, y una de ellas no subió de ese nivel hasta la semana 15. Esta persona tardó 31 semanas en alcanzar una carga viral superior a 200 copias/mL y de hecho, no tomó tratamiento antirretroviral durante los seis meses restantes del estudio, en los que su carga viral varió entre 164 y 215 copias/mL.

Terapia genética

En la conferencia también se presentaron estudios en donde se usó terapia genética para hacer que las células sean inmunes al VIH o que sean capaces de reaccionar con intensidad frente a él. No obstante, también se apuntó que las aplicaciones de la edición genética están mucho más avanzadas en el ámbito de la terapia del cáncer que en el VIH. Esto se debe en parte a que las directrices éticas a la hora de realizar los ensayos con las técnicas de edición genética del VIH exigen que estas sean especialmente seguras, ya que tienen que compararse con tratamientos antirretrovirales en general muy tolerables, mientras que los investigadores pueden asumir más riesgos para mejorar la tasa de supervivencia de cánceres que de otro modo serían letales. Sin embargo, se señaló también que la investigación de la terapia contra el cáncer probablemente también se traduzca en tratamientos útiles frente al VIH que, a medida que se hagan más comunes, se abaratarán.

Hasta la fecha, solo se han registrado dos casos de curación del VIH –Timothy Ray Brown y Adam Castillejo (véase el artículo El paciente de Berlín en LO+POSITIVO y La Noticia del Día 12/03/2020 )– y en ambos casos está implicado un aspecto genético. Los dos hombres fueron sometidos a sendos trasplantes de médula ósea donde el donante tenía una mutación que hacía que sus CD4 no presentaran el correceptor CCR5, que generalmente el VIH utiliza para infectar dichas células.

Siguiendo estos ejemplos, la idea es emplear técnicas de terapia genética para crear artificialmente células CD4 modificadas para que no expresen el CCR5 ser resistentes al VIH. Sin embargo, también se presentaron estudios donde se probó otra estrategia de terapia genética que implica la creación de las llamadas células T receptoras de antígenos quiméricos (o células CAR), una técnica que consiste en la alteración física de las células T que no responden al VIH induciéndolas a que muestren receptores capaces de reconocer al VIH. La idea es que estas células monten unas respuestas inmunitarias frente al VIH distintas a las que se producen de forma natural y frente a las que el virus no ha podido desarrollar inmunidad. Se espera que tales células puedan formar una población de células "hiperreactivas" al VIH capaces de frenar la infección antes de que el virus empiece a abrumar la respuesta inmunológica natural.

Ambas técnicas se realizan extrayendo células T de la persona con VIH, alterándolas genéticamente con herramientas de edición genética que permiten eliminar o insertar secuencias de genes en las células, como las denominadas dedo de Zinc y CRISPR-Cas9 (véase La Noticia de Día 22/12/205 ), y volviendo a infundir las células T en las mismas personas.

La principal limitación de estos dos enfoques está en el número de células T que pueden modificar y, una vez infundidas en el organismo, son capaces de persistir y proliferar. En experimentos realizados para eliminar el correceptor CCR5 se llegó a modificar alrededor del 2% del total, una situación muy diferente a la situación de las dos personas curadas, cuyo porcentaje de células sin CCR5 negativas llegó al 100% gracias al trasplante.

No obstante, incluso en uno de los primeros experimentos que consistió en eliminar el receptor CCR5 de las células T y luego reinfundirlas, se observó un patrón en el que los receptores tendían a tener un rebote más lento de su carga viral cuando se interrumpía la terapia antirretroviral. Lo más sorprendente es que la carga viral de los seis pacientes de ese estudio alcanzó su punto máximo en las semanas 5-7 de la interrupción del tratamiento y luego comenzó a disminuir durante el resto de las 12 semanas en las que se suspendió el tratamiento antirretroviral e incluso uno de los participantes volvió a tener carga viral indetectable.

En otro estudio más reciente en que se probó esta técnica, el equipo de la Universidad de Pennsylvania (EE UU) hizo la infusión de células-T autólogas sin CCR5 en 13 voluntarios. Diez de estos voluntarios tomaron el fármaco inmunosupresor ciclofosfamida antes de realizar la infusión celular. Seis voluntarios eran heterocigotos y, de forma natural, sólo presentaban una copia del gen que expresa el CCR5.

Los resultados generales fueron decepcionantes, ya que, a pesar de que se produjo un retraso en el tiempo hasta alcanzar el pico de carga viral en el rebote, este retraso fue apenas de una o dos semanas. Los participantes heterocigotos fueron los que presentaron los mejores resultados.

Sin embargo, en tres participantes, la carga viral volvió a disminuir durante el tiempo sin tratamiento y, de hecho, una de las personas alcanzó un nivel indetectable por un periodo breve, otro casi llegó a ser indetectable antes de pasar por un largo período con una carga viral en torno a 1000 copias/mL, y otro más cuya carga viral se mantuvo en torno a 1000 copias/mL durante un período prolongado. Sin embargo, también es cierto que sus cargas virales "rebotaron" de forma impredecible, lo que sugiere un proceso dinámico que ocurre en el injerto de las células. Estas tres personas tenían la mayor proporción de células T alteradas, alrededor del 1,44% del total.

La siguiente etapa de esta línea de investigación es estudiar la combinación de la infusión de estas células sin el CCR5 junto con el uso de células-T CAR. En experimentos con ratones, aquellos a los que se les aplicó un tipo de célula-T CAR, tras interrumpir el tratamiento desarrollaron cargas virales 100 veces más bajas que los animales del grupo de control .

Por su parte otro estudio presentado en la CROI reveló que cuatro monos a los que se les administraron células-T CAR experimentaron retrasos en su rebote viral tras interrumpir el tratamiento, e incluso uno de los animales seguía manteniendo niveles indetectables más de siete semanas después.

En ensayos con humanos, a una cohorte se le suspenderá el tratamiento antirretroviral tan pronto como se les infunda la combinación de células sin correceptor CCR5 y células T CAR, mientras que a otro grupo se le pospondrá ocho semanas la interrupción del tratamiento. Al primer paciente que participó en el estudio se le infundieron sus células T genéticamente alteradas el 3 de marzo, cuatro días antes del simposio sobre la cura.

Fuente: Aidsmap/Elaboración propia ( gTt-VIH )
Referencias: A programme and links to the slides and video presentations at the Cure Community Workshop 2020 is at www.treatmentactiongroup.org/webinar/pre-croi-community-hiv-cure-research-workshop-2020/ .

Barouch D et al. Combined active and passive immunization in SHIV-infected rhesus monkeys. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 78, March 2020.

Prague M et al. Viral rebound kinetics following single and combination immunotherapy for HIV/SIV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 320, March 2020.

SenGupta D et al. Safety and analytic treatment interruption outcomes of vesatolimod in HIV controllers. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 40, March 2020.

Rust B et al. Chimeric antigen receptor T-cells control SHIV replication in post-ATI macaques. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 76, March 2020.

gTt en tu email

Mantente al día sobre los temas que más te interesan

Suscríbete a los boletines

Encuesta






Ver también...

Otros artículos y noticias recientes sobre Curación del VIH

Opciones de tratamiento de la dependencia de opiáceos para personas que viven con VIH

© gTt - Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH

Contacto | Mapa del sitio | Política de privacidad | Licencia CreativeCommons | Accesibilidad

NO pulse este enlace o será baneado de este sitio - Do NOT follow this link or you will be banned from this site!
Esta web utiliza cookies propias y de terceros para obtener datos estadísticos de su navegación en esta web y mejorar su experiencia de usuario. Permaneciendo o navegando por esta web acepta la instalación de dichas cookies.
Más información | Cerrar
30