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Niveles detectables de cabotegravir un año después de la última administración

Ello podría favorecer el desarrollo de resistencias en caso de infectarse tras interrumpir su uso como profilaxis preexposición

Un estudio presentado en la Conferencia sobre Investigación en la Prevención del VIH (HIVR4P2016), que tuvo lugar en Chicago (EE UU) durante el pasado mes de octubre, mostró que una pequeña parte de las personas que recibieron el fármaco en investigación cabotegravir como profilaxis preexposición (PrEP) inyectable seguían manteniendo niveles detectables del fármaco en sangre un año después de la última inyección. Como ello podría condicionar el riesgo de desarrollo de resistencias si se adquiriera el VIH tras interrumpir la PrEP, los investigadores han decidido alargar un estudio de fase II ya activo para medir bien dicho efecto antes de iniciar los estudios de fase III.

Cabotegravir es un inhibidor de la integrasa en investigación que puede administrarse tanto por vía oral diariamente como en forma de inyecciones mensuales. Actualmente se encuentra en desarrollo clínico como tratamiento de la infección por VIH (véase La Noticia del Día 25/07/2016) y como profilaxis preexposición (véase La Noticia del Día 25/02/2016) y en ambos casos sus resultados en cuanto a eficacia han sido prometedores, aunque en el caso de cabotegravir como PrEP se observaron algunos casos de dolor en el punto de inyección (aunque no conllevaron una cantidad significativa de interrupciones del tratamiento y el efecto secundario fue bien aceptado entre los usuarios) y una absorción del fármaco más rápida de lo esperado.

El estudio ECLAIR tuvo una duración de 81 semanas. Los participantes recibieron cuatro semanas de cabotegravir por vía oral para descartar intolerancia al fármaco antes de administrar inyecciones de liberación prolongada. Una quinta parte de los 126 participantes (n= 21) recibió placebo durante todo el estudio (tanto en la fase oral como en la inyectada).

A las semanas 5, 17 y 29 se administraron inyecciones que contenían 800mg de cabotegravir o –en el grupo control– suero salino. Entre la semana 41 (cuando terminaba el efecto de la última inyección) y la 89 tuvo lugar la fase de seguimiento del estudio.

Los datos presentados en la presente conferencia correspondieron a dicha fase de seguimiento del estudio.

A la semana 41 de estudio –doce semanas después de la última inyección– el 3% de las personas que habían recibido cabotegravir no presentaban niveles detectables de fármaco en sangre, mientras que en el 12% de los casos, los niveles se encontraban entre el límite de cuantificación (25 ng/mL) y la concentración inhibitoria 90 (IC90, en sus siglas en inglés, concentración que inhibe la replicación del 90% de los virus y que se considera el límite inferior de concentración con actividad preventiva eficaz [en el caso de cabotegravir 166 ng/mL]). Ello significa que a las 12 semanas de la última inyección el 15% de los participantes ya no se encontraría protegido frente al VIH y el 12% se encontraría en riesgo –en caso de infectarse- de que su VIH desarrollara mutaciones de resistencia a cabotegravir.

En las mediciones llevadas a cabo 24, 36, 48 y 52 semanas después de la última inyección, el interés radicó en hallar en qué porcentaje de participantes aún se podía detectar cabotegravir.

Veinticuatro semanas después de la última administración de cabotegravir, casi una cuarta parte de los participantes aún tenía niveles de fármaco por encima de la CI90 (que aún le permitirían actuar como PrEP), el 19% tenía niveles entre la CI90 y 644 ng/mL (la concentración mínima aceptable fijada durante el estudio) y el 5% aún tenía niveles superiores de fármaco. Con todo, en ese momento el 41% de los participantes tenía niveles entre el límite de cuantificación (25 ng/mL) y la CI90 (la zona con riesgo de desarrollo de resistencias en caso de infectarse). El 35% restante de los participantes ya no tenía niveles detectables de cabotegravir en ese momento y –de hecho- una de estas personas se infectó (se pudo comprobar que su virus no tenía mutaciones de resistencia).

Treinta y seis semanas después de la última inyección el 9% de los participantes tenía niveles entre la CI90 y 644 ng/mL y el 22% los tenía entre el límite de cuantificación (25 ng/mL) y la CI90 (la zona más preocupante).

48 semanas después de la última infección el 16% de los participantes tenía concentraciones de cabotegravir entre el límite de cuantificación (25 ng/mL) y la CI90 (la zona con riesgo de resistencias en caso de infectarse) y estas mismas personas aún tenían niveles de fármaco en dicha zona 52 semanas después de la última inyección.

Al analizar las particularidades de la minoría de participantes que eliminaba lentamente cabotegravir, los investigadores observaron que estas personas tenían un índice de masa corporal IMC elevado (mediana de 32,5 dentro de un rango entre 26 y 48). Las personas que eliminaban rápidamente cabotegravir de su organismo  tenían una mediana de IMC de 25 (rango entre 18 y 37). También se detectó un grupo de “eliminadores intermedios” con un IMC promedio de 27,5 y un rango entre 23 y 41,5.

El hecho de que el IMC pueda condicionar los niveles de cabotegravir podría llevar a un ajuste de dosis en función de dicho factor y a –en algunos casos- al decidir la persona la interrupción de la PrEP establecer mecanismos –como por ejemplo tomar por vía oral una dosis de cabotegravir que fuera disminuyendo de forma progresiva- para minimizar el riesgo de concentraciones de fármaco que cayeran dentro de la zona con riesgo de desarrollo de resistencias en caso de producirse la infección.

Dada esta persistencia inesperada de cabotegravir en el organismo, los investigadores informaron sobre la prolongación del estudio HPTN 077 para observar si se da el mismo efecto de persistencia. En dicho estudio cabotegravir se administra en inyecciones de 800mg cada 12 semanas o de 600mg cada 8 semanas, por lo que se podrá observar si una administración más frecuente de cabotegravir a menor dosis es capaz de reducir la persistencia del fármaco una vez interrumpido el tratamiento.

El hecho de alargar el estudio HPTN 077 podría significar un retraso en el inicio del ensayo clínico de fase III HPTN 083, diseñado para verificar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la PrEP inyectable con cabotegravir que permitiría, en caso de demostrarse, solicitar la aprobación de las agencias reguladoras.

Fuente: HIVandHepatitis / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Ford S, Stancil B, Markowitz M, et al. ECLAIR Study of Cabotegravir LA Injections: Characterization of Safety and PK During the "PK Tail" Phase. HIV Research for Prevention (HIVR4P 2016). Chicago, October 17-21, 2016. AbstractOA12.06LB.

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