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Glasgow 2022: Los descensos de linfocitos asociados a islatravir serían reversibles y dependerían de la dosis utilizada

Este hallazgo permitirá seguir con su desarrollo como fármaco para el tratamiento diario frente al VIH, pero impedirá su uso como profilaxis preexposición

Un estudio presentado en el Congreso Internacional sobre Terapia Farmacológica del VIH, celebrado recientemente en Glasgow (Escocia, Reino Unido), ha concluido que la disminución en los recuentos de linfocitos observada durante el desarrollo clínico del fármaco experimental islatravir sería reversible y dosis dependiente. Ello permitiría continuar con el desarrollo del fármaco en el contexto del tratamiento antirretroviral diario, pero impediría formulaciones de administración no diaria y su uso como profilaxis preexposición (PrEP, en sus siglas en inglés).

La compañía MSD anunció recientemente el inicio de nuevos ensayos clínicos con su antirretroviral en investigación islatravir a una dosis menor a la inicialmente estudiada y abandonando –por el momento-– el estudio del fármaco en el contexto de la profilaxis preexposición (PrEP) frente al VIH, que se encontraba en fase III de investigación en el momento de la interrupción (véase La Noticia del Día 28/09/2022). Dicho anuncio llegó tras una interrupción de los ensayos clínicos que tuvo lugar el año pasado (véase La Noticia del Día 09/12/2021) cuando se registraron descensos en los recuentos de linfocitos entre los participantes en dichos ensayos. Dichos descensos se observaron tanto en los recuentos de linfocitos en general como en los niveles de células B (productoras de anticuerpos), linfocitos T (tanto CD8+ como CD4+) y células NK (asesinas naturales).

En el presente congreso se realizó una presentación con los detalles de los efectos adversos observados a nivel celular. Islatravir fue evaluado a través de diversos ensayos clínicos con objetivos diversos, con dosis orales que oscilaron entre los 0,25mg diarios y los 120mg tomados en una dosis única mensual.

Las caídas de los recuentos de las diversas líneas linfocíticas –o los menores aumentos en comparación con placebo– se observaron en prácticamente todas las dosis evaluadas, pero fueron mayores a dosis más altas.

Los diseños de los diversos estudios dificultaron, en ocasiones, comparar adecuadamente el impacto de las diversas pautas de dosificación. Sin embargo, en el estudio 011, que usó tres tipos de dosificación de islatravir –además de un grupo control– permitió evaluar correctamente este aspecto. Concretamente, se trataba de un estudio de fase II en personas sin experiencia en tratamientos en el que se evaluaron tres dosis diarias de islatravir (de 0,25mg; 0,75mg y 2,25mg; respectivamente) y con un grupo control con tenofovir disoproxilo fumarato (TDF, especialidad farmacéutica genérica [EFG], Viread®, en Truvada®) en vez de islatravir. En todos los casos se combinó la terapia descrita con doravirina

(Pifeltro®) y –durante las primeras 24 semanas– con lamivudina (EFG, en diversas coformulaciones).

Todos los grupos se mantuvieron durante 72 semanas. Tras ello, todos los participantes excepto los del grupo control pasaron a la dosis de 0,75mg diarios de islatravir hasta la semana 144, momento en el cual el grupo control pasó a tomar islatravir.

La dosis de 0,75mg se seleccionó porque se creía que la de 0,25mg podía ser subóptima en algunos participantes, algo que finalmente se descartó, pues la tasa de indetectabilidad virológica en la semana 48 fue mayor en los grupos con menores dosis de islatravir que en el grupo con dosis más alta.

Los efectos sobre los linfocitos comenzaron a observarse entre las 12 y las 24 semanas. A la semana 72, los niveles de linfocitos habían aumentado en un 20,5% con la dosis más baja de islatravir y en un 16% en el grupo control. Sin embargo, en el grupo con 75mg de islatravir habían disminuido en un 0,4% y en el grupo con 2,25mg de islatravir habían disminuido en un 16%.

Yendo al caso particular de los niveles de CD4, estos aumentaron en todos los grupos –dado su impacto sobre el VIH–. Dichos aumentos fueron del 80% en el grupo con 0,25mg de islatravir, del 60% en el grupo control, del 47% en el grupo con 0,75mg de islatravir y del 24% en el grupo con 2,25mg de islatravir.

Los niveles de células B aumentaron en un 108% en el grupo control, en un 90% en el grupo con 0,25mg de islatravir, en un 55% en el grupo con 0,75mg de islatravir y en un 7% en el grupo con 2,25mg de islatravir.

La reversibilidad del efecto se observó al evaluar los datos a partir de la semana 72 –cuando todos los grupos con islatravir pasaron a tomar la dosis de 0,75mg–. Así, a partir de dicha semana, todos los que aumentaron dosis experimentaron descensos en los niveles de linfocitos totales, en los niveles de CD4 y en los de células B; mientras que quienes disminuyeron dosis experimentaron aumentos en dichos niveles y los que mantuvieron dosis se mantuvieron estables.

Cabe destacar que, incluso en el grupo con 2,25mg diarios de islatravir, el efecto sobre los niveles de CD4 fue relativamente pequeño y no conllevó consecuencias clínicas.

En otra presentación realizada en el mismo congreso se evaluaron dosis mensuales orales de 60mg y 120mg, donde se observaron caídas en los niveles de linfocitos totales de entre el 20 y el 30% que harían inviable el uso de dichas dosificaciones y, por tanto, su uso en el contexto de la PrEP o de las pautas antirretrovirales de administración no diaria.

En dicha presentación se mostraron modelos sobre posibles usos de islatravir teniendo en cuenta el efecto secundario sobre los niveles de linfocitos. Dichos modelos apuntaron a que la dosis de 0,25mg debería ser efectiva en personas con o sin experiencia en tratamientos y no debería tener consecuencias significativas en los niveles de linfocitos (tanto en los totales como en las diferentes subfamilias evaluadas). De hecho, esta ha sido la dosis finalmente seleccionada en el reinicio de la investigación clínica con el fármaco.

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias:Correll T et al. Total lymphocyte and lymphocyte subset changes in participants receiving islatravir (0.25, 0.75 and 2.25mg QD) and doravirine (DOR) +/- lamivudine (3TC): post-hoc analysis from a phase 2b dose-ranging study (P011). International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow), abstract O46, October 2022.

Vargo R et al. Modeling and simulation to optimize islatravir doses in HIV treatment naïve and virologically suppressed populations. International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow), abstract O45, October 2022.

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