Un estudio evidencia un comportamiento errático de los niveles del fármaco tras administrarse en dichas formulaciones
Un estudio llevado a cabo en 2016 -publicado recientemente en Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics– ha concluido que doravirina (Pifeltro®, también en Delstrigo®) no lograría alcanzar niveles terapéuticos tras un ensayo clínico de fase I con una formulación inyectable de liberación prolongada. A pesar de ello, los niveles de fármaco se mantuvieron a largo plazo y se observaron buenos niveles de seguridad y tolerabilidad.
La cercana aprobación por parte de las principales autoridades sanitarias de la coformulación inyectable Cabenuva® (cabotegravir/rilpivirina) –de momento solo ha sido aprobada en Canadá ( véase La Noticia del Día 01/04/2020 )- abrirá una nueva era en el tratamiento antirretroviral: las pautas inyectables de liberación prolongada y, por tanto, administración no diaria. Dicha nueva estrategia terapéutica llegará también a la profilaxis preexposición (PrEP, en sus siglas en inglés), donde recientemente la monoterapia con cabotegravir inyectado bimestralmente se mostró incluso más eficaz que la PrEP actualmente aprobada ( véase La Noticia del Día 26/05/2020 ).
En los últimos meses se han publicado datos prometedores sobre una nueva coformulación: el ya aprobado doravirina y el fármaco en investigación islatravir ( véase La Noticia del Día 07/07/2020 ). Dado que incluso en su formulación oral islatravir podría ser administrado semanalmente (por ser eliminado lentamente del organismo) y que ambos fármacos pertenecen a la misma compañía farmacéutica (MSD) se había especulado sobre el posible desarrollo de una coformulación inyectable. Sin embargo, los datos conocidos con la publicación del presente estudio sobre la farmacocinética de una formulación inyectable de doravirina no hacen viable esta posibilidad.
Un total de 36 personas sin el VIH participaron en el ensayo clínico de fase I, que tenía como objetivo determinar la seguridad y la farmacocinética de una inyección intramuscular de 200mg de doravirina.
Las 36 personas fueron divididas en tres grupos en función de en qué tipo de solución fueron inyectados los 200mg de doravirina: inyección de 1mL de una solución con un 20% de concentración de doravirina, inyección de 0,66 mL de una solución con un 30% de concentración de doravirina o dos inyecciones simultáneas (una en cada brazo) cada una de ellas de 0,5 mL de una solución con un 20% de concentración de doravirina.
Los participantes habían tomado doravirina por vía oral durante 14 días antes de recibir las inyecciones para descartar toxicidades o fenómenos de hipersensibilidad a corto plazo. Durante este periodo 6 participantes fueron excluidos por precaución.
Los voluntarios tenían una edad promedio de 41 años, el 36% eran mujeres, el 56% eran de etnia blanca, el 22% eran de etnia negra y el 14% eran de etnia asiática. El peso corporal promedio se encontraba dentro de los límites de la normalidad, algo importante al realizar estudios farmacocinéticos (ya que la grasa corporal puede conllevar afectaciones importantes en algunos parámetros).
Como en otras formulaciones inyectables, el principal efecto adverso fueron las reacciones en el punto de inyección –dolor o irritación- que afectaron a hasta un 47% de los participantes. El impacto fue notablemente inferior en el grupo con una dosis en cada brazo. El 14% de los participantes experimentó dolor de cabeza y un porcentaje similar experimentó un descenso de los leucocitos en general y de los neutrófilos en particular (que podría estar indicando una reacción de tipo inflamatorio frente al fármaco).
Las concentraciones de doravirina llegaron a sus niveles más elevados (de unos 70 nmol/mL en el grupo con dos inyecciones simultáneas y de algo menos de 50 nmol/mL en el grupo con la formulación más concentrada) a los cuatro días de las inyecciones .
Tras ello se observó un descenso hasta una concentración mínima alcanzada entre los 10 y los 12 días posteriores a la infección. Curiosamente, tras dicha concentración mínima los niveles comenzaron a subir hasta alcanzar un segundo pico de concentración similar al primero entre 3 y 6 semanas después de recibir la inyección . Los investigadores apuntaron que el primer pico sería consecuencia de la liberación inicial del fármaco a la sangre tras la inyección y el segundo correspondería al fármaco liberado lentamente desde el tejido muscular.
La semivida del fármaco fue de entre 45 y 58 días, lo cual en principio no sería un mal valor (muy superior a las 15 horas de semivida tras la administración por vía oral). Sin embargo, la concentración de fármaco lograda se quedó muy por debajo de los 930 nmol/mL alcanzados con la tableta oral de 100mg de doravirina (la dosis estándar) .
Aunque algunos estudios han mostrado que doravirina lograría una eficacia similar a la dosis habitual con concentraciones de solo 107 nmol/mL e incluso de 78 nmol/mL, la bajada entre los dos picos observada en el estudio llegó a una concentración mínima de entre 30 y 40 nmol/mL, una concentración claramente subóptima .
Fuentes de la compañía farmacéutica MSD señalan que los resultados del presente estudio desaconsejan seguir investigando el desarrollo de una formulación de liberación prolongada con doravirina, por lo que la posibilidad de una coformulación islatravir/doravirina de liberación prolongada de administración no diaria por vía inyectada parece que queda definitivamente descartada.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia ( gTt).
Referencia: Yee KL et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of long-acting parenteral intramuscular injection formulations of doravirine. J Clin Pharm Ther. 00:1–8. 2020. http://www.doi.org/10.1111/jcpt.13182
