No se observa que la toxicidad renal asociada a su uso en estudios previos provoque la interrupción de la toma de este inhibidor de la integrasa experimental tras dos años de tratamiento
El inhibidor de la integrasa experimental dolutegravir se muestra no inferior a raltegravir (Isentress®) tras 48 semanas de tratamiento en pacientes que empiezan por primera vez una terapia contra el VIH. Esta es la conclusión a la que ha llegado el estudio SPRING-2, cuyos resultados se dieron a conocer la semana pasada durante la XIX Conferencia Internacional sobre el Sida, celebrada en Washington DC (EE UU).
Los inhibidores de la integrasa son una familia de fármacos que bloquean una enzima, la integrasa, responsable de introducir el material genético del VIH en el núcleo de la célula infectada. El único fármaco comercializado hasta la fecha perteneciente a dicha familia de antirretrovirales, raltegravir, se muestra eficaz a largo plazo, con una baja toxicidad y muy pocas interacciones farmacológicas. Sin embargo, su dosificación dos veces al día y su barrera de resistencia relativamente baja suponen, en ocasiones, un obstáculo para su empleo en el tratamiento del VIH en determinados pacientes.
Por esta razón, en los últimos años se ha acelerado el desarrollo de nuevos medicamentos de la familia de los inhibidores de la integrasa que, poseyendo la misma eficacia que raltegravir, sean más fáciles de tomar y tengan un mejor perfil de resistencias. Éste es el caso de dolutegravir, desarrollado de forma conjunta por ViiV Healthcare y Shionogi, que solo precisa una toma diaria, no necesita potenciación, tiene una probabilidad baja de producir interacciones farmacocinéticas y un perfil menos proclive al desarrollo de mutaciones de resistencia.
El SPRING-2 es un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, con distribución aleatoria y a doble ciego, que contó con la participación de 822 personas con VIH sin experiencia en tratamientos. Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir 50mg de dolutegravir una vez al día o 400mg de raltegravir dos veces al día. En ambos grupos de tratamiento, los fármacos fueron administrados en el marco de una terapia antirretroviral que incluyera dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido/nucleótido (ITIN/ITINt) seleccionados por el investigador de entre las dos alternativas siguientes: abacavir/lamivudina (Kivexa®; utilizado en un 40% de los casos) o tenofovir/emtricitabina (Truvada®; usado en un 60% de los casos).
Alrededor de un 85% de los participantes eran varones; en una proporción similar eran blancos; y la mediana de edad fue de 36 años. A nivel basal, un 28% de los pacientes tenían un nivel de carga viral superior a 100.000 copias/mL. El recuento mediano basal de CD4 fue de cerca de 360 células/mm3; un poco más de un 10% tenía un recuento inferior a 200 células/mm3. Aproximadamente un 10% de los participantes estaban coinfectados por el virus de la hepatitis C y un 2%, por el virus de la hepatitis B.
En general, los hallazgos observados a las 24 semanas (véase La Noticia del Día 19/04/2012) se mantienen a las 48 semanas de tratamiento. Los resultados a los dos años muestran que un 88% de las personas que recibieron dolutegravir consiguieron la indetectabilidad viral (ARN del VIH por debajo de 50 copias/mL) en comparación con un 85% de los pacientes a los que se administró raltegravir (intervalo de confianza del 95% [IC95%] para la diferencia: entre -2,2 y +7,1), según el análisis snapshot o de “foto fija”, que básicamente muestra el porcentaje de personas que responden al tratamiento considerando solo las cargas virales en una visita concreta. La no inferioridad quedaría ampliamente cubierta, dado que el límite inferior del intervalo de confianza (-2,2%) estaría muy por encima del -10%, límite prefijado por el estudio.
Entre las personas que tenían cargas virales elevadas antes de iniciar el tratamiento (>100.000 copias/mL), las tasas de respuesta virológica a la semana 48 fueron de un 82% en el grupo de pacientes que recibió dolutegravir y de un 75% en el grupo al que se administró raltegravir. Las tasas correspondientes a pacientes con viremias basales más bajas (<100.000 copias/mL) fueron de un 90% y un 89%, respectivamente.
La inhibición de la replicación viral fue rápida en ambos grupos de tratamiento, observándose una tasa de alrededor de un 80% de personas con carga viral indetectable a las 8 semanas de terapia.
Por lo que respecta a la respuesta inmunitaria, se constataron aumentos medianos de CD4 de 230 células/mm3 a las 48 semanas en los pacientes de ambos grupos de tratamiento.
El fracaso virológico de acuerdo con el protocolo del estudio se produjo en un 5% de los participantes que recibieron dolutegravir y en un 8% de las personas que tomaron raltegravir. En el momento en que ocurrió el fracaso, ninguna persona de las que estaban tomando dolutegravir desarrolló mutaciones virales de resistencia ni a los inhibidores de la integrasa ni a los análogos de nucleósido/nucleótido, en comparación con 1 y 4 personas, respectivamente, de las que estaban recibiendo raltegravir.
En general, un 11% de las personas del grupo de dolutegravir y un 14% de las del grupo de raltegravir tuvieron que interrumpir el tratamiento, de las cuales un 2% en cada brazo lo hicieron como consecuencia de los efectos secundarios, y un 4% y 6%, de forma respectiva, por falta de eficacia.
Entre los efectos secundarios más comunes registrados con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (10-15%) figuran: náuseas, cefalea, nasofaringitis y diarrea. Se apreciaron tasas semejantes en ambos brazos de tratamiento de efectos secundarios graves (7% frente a 8%, respectivamente) y de anomalías de laboratorio de grados 3 y 4.
Los aumentos de los niveles de colesterol total (3,9 frente a 7,7 mg/dL, de forma respectiva) y triglicéridos (0,9 frente a 6,2 mg/dL) fueron más reducidos entre las personas que tomaron dolutegravir que entre las que recibieron raltegravir.
Pese a que los participantes que recibieron dolutegravir tuvieron niveles más elevados de creatinina sérica y un descenso menor en el aclaramiento de la creatinina, los cambios medianos observados desde el nivel basal hasta la semana 48 fueron equivalentes en ambos grupos y no se produjeron interrupciones como consecuencia de la toxicidad renal. Dolutegravir es conocido por inhibir el transportador renal responsable de la secreción tubular de creatinina en los riñones, lo que no parece afectar a la tasa real de filtración glomerular.
Sobre la base de sus hallazgos, los investigadores concluyen: “En este estudio a doble ciego, controlado por placebo y diseñado para mostrar suficiente poder estadístico, dolutegravir una vez al día se mostró tan eficaz como raltegravir dos veces al día, administrados ambos junto con dos análogos de nucleósido/nucleótido durante 48 semanas”.
Fuente: Hivandhepatitis.com / Elaboración propia.
Referencia: Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ, et al. Once-daily dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) is non-inferior to raltegravir (RAL) in antiretroviral naive adults: 48 week results from SPRING-2 (ING113086). XIX International AIDS Conference. Washington, DC, July 22-27, 2012.
