Se administrarían, de forma respectiva, semanal y quincenalmente
Dos anticuerpos monoclonales que evitan la entrada del VIH a las células CD4, conocidos como ibalizumab y PRO 140, ofrecerían una alternativa terapéutica a aquellas personas con el VIH con mutaciones de resistencia acumuladas y, por tanto, opciones de tratamiento muy limitadas. Los resultados de dos estudios realizados con dichos fármacos se presentaron en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2017), celebrada recientemente en Seattle (EE UU).
Ibalizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor CD4 de los linfocitos T, impidiendo que el VIH logre entrar en ellas. El fármaco, que lleva más de una década en desarrollo, mostró en estudios anteriores que podría ser de utilidad como parte de la terapia antirretroviral de rescate en personas con VIH multirresistente. Sin embargo, como no exhibió demasiada potencia antiviral, el desarrollo del fármaco se quedó parado y la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) le concedió el estatus de medicamento huérfano.
El año pasado se publicaron nuevos resultados de un estudio realizado con el fármaco, concretamente un ensayo clínico de fase II (véase La Noticia del Día 08/11/2016) y en la CROI 2017 se presentaron los resultados de un pequeño ensayo clínico de fase III que evaluó la eficacia de ibalizumab en personas que no pueden mantener bajo control al VIH con su tratamiento antirretroviral actual.
Un total de 40 personas con el VIH y amplia experiencia en tratamientos participaron en el estudio. La mayoría (el 85%) eran hombres, más de la mitad de etnia blanca y la edad promedio era de 51 años. Estas personas llevaban –de media– más de 20 años viviendo con el VIH. Al inicio del estudio tenían una carga viral promedio de unas 100.000 copias/mL y la media de sus niveles de CD4 era de unas 150 células/mm3.
Una cuarta parte de los participantes había tomado, al menos, 10 fármacos antirretrovirales diferentes con anterioridad al tratamiento actual y tenían mutaciones de resistencia documentadas a, al menos, 3 familias de antirretrovirales. La mitad de los participantes habían acumulado resistencias a la totalidad de los fármacos disponibles de 3 familias. El 15% tenían VIH con mutaciones de resistencia a todos los antirretrovirales comercializados. Dado que en el estudio era necesario tener VIH sensible a un fármaco aparte del anticuerpo investigado, en el 43% de los participantes se incluyó fostemsavir (un antirretroviral en investigación de la familia de los inhibidores de la entrada).
Tras 6 días de observación, todos los participantes recibieron una dosis de 2.000mg de ibalizumab junto a su régimen de tratamiento ineficaz (por lo que se trataba de una monoterapia virtual).
En el día 14 de estudio, el 83% de los participantes experimentaron una reducción de la carga viral de 0,5log copias/mL y el 60% una reducción de 1log copias/mL o superior al séptimo día.
Tras los primeros catorce días, los participantes pasaron a tomar el mejor régimen de tratamiento posible en función del perfil de resistencias del VIH (en este punto es en el que algunos participantes pasaron a tomar el antirretroviral experimental fostemsavir). En el día 21 de estudio, los participantes recibieron una infusión intravenosa de 800mg de ibalizumab, que repitieron cada 14 días hasta la semana 24.
A la semana 24, el 43% de los participantes tenía carga viral inferior a 50 copias/mL y la mitad de ellos por debajo de 200 copias/mL.
Mientras que el 60% de los participantes con un recuento inicial de CD4 por encima de 50 células/mm3 alcanzaron carga viral indetectable, solo el 20% de aquellos con niveles de CD4 inferiores a 50 copias/mm3 lograron la indetectabilidad viral.
El 55% de los participantes experimentaron, al menos, un descenso de 1log copias/mL y el 48% lo experimentaron de, como mínimo, 2log copias/mL. La reducción promedio de los niveles de CD4 a la semana 24 fue de 1,6log copias/mL.
El aumento medio de los niveles de CD4 fue de 48 células/mm3, pero los niveles de CD4 al inicio tuvieron un papel fundamental en el aumento: las personas con niveles de CD4 de 50 copias/mm3 o superiores al inicio experimentaron un aumento promedio de 75 células/mm3, mientras que en aquellas con niveles iniciales más bajos el aumento medio de los niveles de CD4 fue de 9 células/mm3.
Ibalizumab fue, en general, bien tolerado. La mayoría de efectos adversos fueron leves o moderados. Una persona interrumpió el tratamiento por sufrir un evento adverso grave (síndrome de reconstitución inmunitaria), 5 lo interrumpieron por otras razones y 4 personas con inmunosupresión avanzada fallecieron.
Aunque ibalizumab no es tan potente como la mayoría de los antirretrovirales utilizados hoy en día, el fármaco puede tener utilidad en personas que han visto agotadas las opciones terapéuticas, como ha podido ser observado en este estudio.
Dado que uno de sus puntos débiles es la vía de administración (intravenosa, que precisa de la administración por parte de un profesional sanitario), en un póster presentado en la misma conferencia se mostraron los resultados de un estudio que evaluó dos nuevas formulaciones de ibalizumab: 800mg cada dos semanas por vía intramuscular y 2.000mg cada cuatro semanas por vía intramuscular. Ambas formulaciones lograron reducciones importantes de la carga viral y podrían hacer más sencillo el uso de ibalizumab.
El segundo de los anticuerpos en investigación presentados en la CROI 2017 fue PRO 140. El anticuerpo ya mostró buenos resultados el año pasado en monoterapia como terapia de mantenimiento de personas con VIH y carga viral indetectable (véase La Noticia del Día 29/06/2016). De hecho, los resultados presentados en la CROI 2017 fueron los correspondientes a la prolongación del estudio de fase IIb presentado el año pasado, conocido como CD01.
PRO 140 es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado capaz de bloquear la entrada del VIH en las células al actuar sobre el correceptor CCR5. Por ello, todos los participantes del estudio tenían VIH con tropismo exclusivo CCR5 (en aquellas personas con VIH con tropismo CXCR4 o tropismo dual el virus tendría una vía de escape al tratamiento con PRO 140, lo que haría al fármaco ineficaz). Se calcula que el 70% de las personas con VIH de EE UU y Europa tienen VIH con tropismo CCR5, porcentaje que aumenta hasta el 90% entre los recién infectados.
El estudio incluyó finalmente a 42 personas con el VIH con tropismo exclusivo CCR5, en tratamiento antirretroviral estable y carga viral indetectable (inferior a 40 copias/mL). Todos los participantes recibieron inyecciones semanales de 350mg de PRO 140, durante la primera semana junto a su tratamiento antirretroviral habitual y posteriormente en monoterapia.
Las personas que experimentaron rebote virológico durante la monoterapia volvieron a comenzar inmediatamente su tratamiento antirretroviral. La carga viral se midió cada 2 semanas durante el primer año y cada cuatro tras el segundo año.
Ninguna de las personas que experimentó rebote virológico tuvo problemas para volver a la indetectabilidad viral al retomar su tratamiento antirretroviral ni padeció efectos adversos por esa causa.
Inicialmente la fase en monoterapia tenía una duración prevista de 12 semanas, pero ante los buenos resultados observados, el seguimiento se prolongó 3 años (fase de extensión).
Un total de 16 participantes entraron en la fase de extensión y fueron instruidos para autoadministrarse las inyecciones semanales en casa. La mayoría eran hombres, la mediana de la edad era de 55 años y la mediana del recuento de CD4 era de alrededor de 600 células/mm3.
Trece de los dieciséis participantes (el 81%) mantuvo carga viral indetectable durante más de 40 semanas. De dichas personas, un total de 10 (el 63% del total) mantuvo la indetectabilidad viral durante más de dos años y se encuentran todavía en monoterapia con PRO 140.
Tras realizar análisis de carga viral ultrasensibles, se observó que, de los 10 participantes que siguen con carga viral indetectable, siete tenían menos de 1 copia/mL y los tres restantes tenían 4, 10 y 19 copias/mL, respectivamente.
De los participantes de la fase de extensión restantes, 5 experimentaron rebote virológico tras entre 100 y 700 días de monoterapia y la persona restante se mudó y abandonó el ensayo.
PRO 140 fue, en general, seguro y bien tolerado, sin eventos adversos graves ni interrupciones del tratamiento por esa causa. Las reacciones en el sitio de inyección fueron leves y transitorias.
Los resultados del presente estudio apoyarían la continuación del desarrollo clínico de PRO 140, pues se trata de una terapia eficaz y novedosa que podría contar con un numeroso grupo de potenciales usuarios, especialmente aquellos que están experimentando efectos adversos de antirretrovirales o con problemas de adherencia. Los investigadores, sin embargo, deberán identificar qué factores favorecen la eficacia de la monoterapia con PRO 140 y cuáles desaconsejarían su uso.
En esta línea, los estudios CD03 (que evalúa el uso de PRO 140 en monoterapia de mantenimiento) y CD02 (que evalúa el uso de PRO 140 junto a otros antirretrovirales en personas con VIH con mutaciones de resistencia) arrojarán más datos sobre la eficacia, tolerabilidad y los factores capaces de predecir el buen funcionamiento del fármaco.
Fuente: HIVandHepatitis / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: S Lewis, J Fessel, B Emu, et al. Long-acting ibalizumab in patients with multi-drug resistant HIV-1: a 24-week study. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, February 22-25, 2017. Abstract 449LB.
HH Lin, SSJ Lee, NC Wang, et al. Intramuscular ibalizumab: pharmacokinetics, safety, and efficacy vs IV administration. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, February 22-25, 2017. Abstract 438.
J Lalezari, K Dhody, U Kowalczyk, et al. PRO140 single-agent maintenance therapy for HIV-1 infection: a 2-year update. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, February 22-25, 2017. Abstract 437.
Theratechnologies. Theratechnologies Announces New Data from the Pivotal Phase III Trial of HIV Monoclonal Antibody and Long-Acting Investigational Antiretroviral Ibalizumab. Press release. February 14, 2017.
CytoDyn. Data Presented at CROI Show CytoDyn’s Pro 140 as a Single Agent Provided Maximal Virologic Suppression in HIV Patients for Nearly Two Years. Press release. February 14, 2017.
