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CROI 2015: La nueva formulación de tenofovir reduciría en gran medida su impacto renal y óseo

Los resultados de un estudio mostraron que la formulación de tenofovir alafenamida tendría menos efectos adversos y una eficacia similar con menor presencia del fármaco en sangre

Logo CROI 2015 Según los resultados de dos estudios presentados en XXII edición de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada la semana pasada en Seattle (EE UU), el uso de tenofovir alafenamida (TAF) permitiría lograr mayores concentraciones del principio activo en el interior de las células y los mismos niveles de eficacia que la anterior formulación del medicamento, tenofovir disoproxil fumarato (TDF), con una menor concentración en sangre y menos efectos adversos sobre las funciones renal y ósea.

Tenofovir es uno de los antirretrovirales más utilizados, y en su formulación de TDF es uno de los componentes de Truvada®, medicamento utilizado tanto para el tratamiento de la infección por VIH como para la profilaxis preexposición (PPrE) frente al virus, así como de otros medicamentos como Atripla®, Eviplera® o Stribild®. A pesar de que generalmente es bien tolerado, su uso aumenta el riesgo de sufrir daño renal u óseo (véase La Noticia del Día 12/06/2013), por lo que se recomienda a las personas con VIH que utilicen estos tratamientos realizar un seguimiento clínico de estos aspectos (véase La Noticia del Día 03/02/2015).

La nueva formulación (TAF) permite que tenofovir acceda de forma más eficaz a las células infectadas por VIH, logrando mayores niveles de concentración intracelular con menores niveles de concentración plasmática, lo que disminuiría la exposición renal y ósea al fármaco. Junto al nuevo producto también se está preparando una coformulación de TAF y emtricitabina que reemplazaría a la presente en Truvada®.

El estudio presentó los datos combinados de dos ensayos clínicos de fase III de distribución aleatoria realizados con 1733 participantes procedentes de Europa, América y Asia que no habían recibido tratamientos previos. La mayoría de los participantes eran de etnia negra, 19% eran de origen latinoamericanoy la mediana de la edad fue de 34 años. La mediana de carga viral fue de 4,58log copias/mL y la mediana del recuento de CD4 fue de alrededor de 400 células/mm3. Al comienzo del estudio la función renal de los participantes se encontraba en niveles normales, con una mediana de la tasa de filtración glomerular (TFG) de 115 ml/min.

Se distribuyó a los participantes en dos grupos, de modo que todos recibieran un comprimido diario de emtricitabina/elvitegravir/cobicistat, en combinación con 25 mg de TAF en el primer grupo y 300 mg de TDF en el segundo. A las 48 semanas de tratamiento se analizaron los resultados.

La eficacia de los dos tratamientos resultó ser similar, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. A las 48 semanas, el 92% de las personas en el grupo de TAF y el 90% de las del grupo de TDF habían alcanzado la supresión virológica(menos de 50 copias/mL de ARN de VIH) en el estudio combinado, y las diferencias tampoco alcanzaron niveles significativos respecto al aumento de CD4 (211 células/mm3 frente a 181 células/mm3). Asimismo, no se observaron diferencias en las tasas de supresión virológica por distintas cargas virales de inicio, recuento inicial de CD4, sexo, la etnia o la edad. Se produjo fracaso virológico en aproximadamente el 4% de los participantes, y el número de mutaciones de resistencia (parámetro que sólo se exploró entre los participantes con factores de riesgo) fue muy bajo (0,8% en el tratamiento con TAF frente al 0,6% en el tratamiento con TDF)

En general, el tratamiento fue seguro y bien tolerado, sin observarse diferencias significativas entre los dos grupos. La tasa de abandono fue del 5% (45 participantes) en el grupo con TAF y del 8% (71 participantes) en el grupo con TDF, de los cuales 8 y 13, respectivamente, lo hicieron por los efectos adversos. Un 40% de participantes sobre el total refirieron efectos adversos atribuibles a la medicación, de carácter leve o moderado. Los más frecuentes fueron diarrea (18%), náuseas (16%) y dolor de cabeza, con frecuencias similares en ambos grupos. La proporción de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos (8% frente a 7%), así como la tasa de interrupción del tratamiento por estos efectos (0,9% frente a 1,5%). En un 20% de los participantes de ambos grupos se produjeron anomalías de laboratorio de grados 3 o 4.

Tal y como se esperaba, los niveles plasmáticos del medicamento fueron menores en el grupo que había tomado TAF que en el grupo que había tomado TDF y los niveles intracelulares fueron cuatro veces superiores en el primer grupo. Se logró una concentración mantenida de tenofovir en plasma un 91% menor con TAF que con TDF, lo que habría disminuido la exposición renal y ósea.

La reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG), que se utilizó como indicador de la función renal, fue del 6,6% en el grupo con TAF y del 11,2% en el grupo con TDF en la semana 48. El cambio se produjo durante las primeras semanas de tratamiento, estabilizándose posteriormente. En el grupo con TAF no hubo ningún abandono de tratamiento por afectación de la función renal, mientras que en el grupo con TDF hubo cuatro abandonos por esta causa: dos personas con fallo renal, una persona con disminución de TFG y una persona con nefropatía. No se evidenció ningún caso de patología tubular.

Sobre la posible afectación ósea de la medicación, las densitometrías (también conocidas como escáneres DEXA o DXA, según las siglas en inglés de absorciometría dual de rayos X) realizadas a las semanas 24 y 48 del tratamiento mostraron que las personas que tomaron TAF sufrieron una disminución de la densidad mineral ósea (DMO, medida según la escala de puntuación T) menor que las personas en tratamiento con TDF tanto en la columna vertebral (1,30 frente a 2,86; respectivamente) como en la cadera (0,66 frente a 2,95; respectivamente). La pérdida de DMOen columna empezó poco después del inicio del tratamiento, estabilizándose alrededor de la semana 24. La pérdida de densidad ósea en cadera continuó más allá de la semana 48, aunque de forma más intensa en el grupo a tratamiento con TDF. 

No obstante, la disminución de la DMO no fue generalizada. En el grupo en tratamiento con TAF se observó una pérdida de DMO superior al 3% en el 26% de los participantes en el caso de la columna y en el 17% en el caso de la cadera, valores que se elevaron hasta el 45% y el 50% en el grupo a tratamiento con TDF. De hecho, en una pequeña proporción de los participantes (7% y 3%, respectivamente) se produjo un aumento de DMO tanto en columna como en cadera.

En lo relativo a los niveles de lípidos en sangre, se encontró que el aumento de los niveles del colesterol total, LDL (colesterol “malo”), HDL (colesterol “bueno”) y triglicéridos fue ligeramente superior en el grupo a tratamiento con TAF. Los investigadores sugirieron que esto podría deberse a que el tenofovir disminuye los niveles de colesterol, y la menor concentración plasmática producida por la formulación de TAF disminuiría este efecto. No obstante, este razonamiento deberá ser verificado en posteriores estudios.

Los autores de los estudios concluyeron que las dos formulaciones estudiadas, TAF y TDF, permiten alcanzar similares tasas de respuesta, con independencia de sexo, edad, etnia, recuentos de CD4 o de ARN de VIH, con bajas tasas de fracaso virológico y de aparición de mutaciones de resistencia.

Asimismo, los resultados observados de función renal y densidad ósea son prometedores, y sugieren que el uso a largo plazo de la nueva formulación del fármaco podría tener menos afectos adversos. Todas estas consideraciones han llevado a Gilead a solicitar a presentar la aprobación de TAF tanto a la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) como la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés).

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt).

Referencia: Wohl D et al. Tenofovir alafenamide (TAF) in a single-tablet regimen in initial HIV-1 therapy. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, USA, abstract 113LB, 2015.

Sax P et al. Renal and bone safety of tenofovir alafenamide vs tenofovir disoproxil fumarate. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, USA, abstract 143LB, 2015.

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