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El uso a largo plazo de tenofovir disoproxil fumarato incrementaría el riesgo de sufrir enfermedades hepáticas graves

Dicho riesgo también se vería aumentado por didanosina, estavudina y fosamprenavir

Según nuevos hallazgos del estudio D:A:D publicados en AIDS, el uso de tenofovir disoproxil fumarato (Viread®; también en Truvada®, Atripla®, Eviplera® y Stribild®) incrementaría el riesgo de padecer enfermedad hepática terminal en un 46% tras 5 años de tratamiento con el fármaco. Este tipo de fenómeno de toxicidad no había sido descrito hasta la fecha, por lo que hasta los propios autores del estudio se han mostrado sorprendidos al respecto y han hecho un llamamiento a realizar más estudios para verificar sus hallazgos.

Es un fenómeno bien conocido que los antirretrovirales, como tantos otros grupos de fármacos, pueden presentar cierto grado de toxicidad hepática. En la gran mayoría de casos se trata de fenómenos leves o asintomáticos de tipo transitorio. De hecho, pocos estudios se han centrado en toxicidades más graves tales como la enfermedad hepática terminal, que puede condicionar la aparición de varices esofágicas sangrantes, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal y/o precisar de un trasplante hepático. También poco se ha investigado sobre el desarrollo de cáncer hepático asociado a toxicidad por uso de antirretrovirales.

Para profundizar en los conocimientos sobre la seguridad a largo plazo del tratamiento antirretroviral, investigadores del estudio D:A:D (siglas en inglés de Recopilación de datos sobre los efectos adversos de los fármacos frente al VIH) analizaron datos prospectivos de 45.000 participantes con el VIH que tomaron antirretrovirales en el período del estudio, comprendido entre los años 2004 y 2014. Entre las hipótesis de los investigadores se encontraba que dos fármacos de la familia de los análogos de nucleósido –didanosina (ddI, Zerit®) y estavudina (d4T, Videx®)– podrían inducir enfermedad hepática grave, ya que su capacidad para generar fibrosis hepática ha sido evidenciada por varios estudios.

En el presente análisis, la relación entre cada uno de los antirretrovirales y la enfermedad hepática terminal o el cáncer hepático se estableció tras ajustar los resultados en función de diversos factores de confusión tales como edad, etnia, tabaquismo, vía de transmisión del VIH y coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el de la hepatitis C (VHC).

La exposición a cada antirretroviral se midió de forma acumulativa en períodos de 5 años, partiendo de la hipótesis de que el riesgo de enfermedad hepática se incrementaría con la exposición prolongada a los fármacos.

La mitad de los participantes eran blancos. El 74% eran hombres, la mayor parte de los cuales (algo más del 60%) eran hombres gais y otros hombres que practican sexo con hombres (HSH). La mediana de la edad en el momento de la inclusión era de 40 años y la mediana del recuento de CD4 en ese mismo momento era de 434 células/mm3.

Los participantes fueron seguidos durante una mediana de 8,4 años. Un total de 319 episodios de enfermedad hepática terminal o de cáncer hepático fueron registrados durante el seguimiento. La incidencia global de dichas dos patologías fue de 1,01 casos por cada 1.000 persona-años de seguimiento, considerada por los investigadores como “baja incidencia”.

La mediana de la edad de los participantes con enfermedad hepática grave fue de 47 años. La vía de transmisión del VIH más frecuente entre estas personas fue el uso de drogas intravenosas (54%) y su mediana del recuento de CD4 fue de 266 células/mm3.

En el conjunto de participantes fueron frecuentes las hepatitis víricas. Así, el 72% de estas personas tenían infección por el VHC y el 40% tenían infección por  elVHB. El 83% de los episodios hepáticos tuvo lugar entre personas coinfectadas por el VIH y el VHB y/o el VHC.
La incidencia de enfermedad hepática terminal o cáncer hepático entre personas sin hepatitis víricas fue muy baja (de 0,19 casos por cada 1.000 persona-años de seguimiento.

Las enfermedades hepáticas en fase terminal más frecuentes fueron encefalopatía hepática (el 43% de los casos) y varices sangrantes (el 27%).

La evolución clínica de los participantes con enfermedad hepática terminal fue muy mala. Tres cuartas partes de ellos fallecieron durante el seguimiento y la mediana de la supervivencia tras el diagnóstico fue de unos 3 meses. La tasa de mortalidad a un año de estas personas fue del 63%.

Tal como se esperaba, estavudina incrementó el riesgo de padecer enfermedad hepática terminal o cáncer hepático en un 46% (cociente de riesgo [CR]: 1,45 por cada 5 años de tratamiento; intervalo de confianza del 95% [IC95%]:1,20-2,77) y didanosina incrementó dicho riesgo un 32% (CR: 1,32 por cada 5 años de tratamiento, IC95%: 1,07-1,63).

Fosamprenavir (Telzir®) incrementó el riesgo de padecer enfermedad hepática terminal o cáncer hepático un 47% (CR: 1,47 por cada 5 años de tratamiento, IC95%: 1,01-2,15).

Tenofovir aumentó el riesgo de padecer enfermedad hepática terminal o cáncer hepático un 46% (CR: 1,46 por cada 5 años de tratamiento, IC95%: 1,11-1,93).

Aunque tenofovir también es un medicamento utilizado para el tratamiento de la infección por el VHB –un virus que deteriora la función hepática e incrementa el riesgo de cáncer hepático- y que las personas con dicho virus podrían estar sobrerrepresentadas entre quienes tomaban tenofovir, la asociación entre tenofovir y la toxicidad hepática grave se mantuvo incluso al excluir del análisis a personas con hepatitis víricas

Los autores del estudio reconocieron algunas posibles limitaciones tales como no haber recopilado datos sobre el consumo de alcohol o sobre el uso de medicamentos hepatotóxicos utilizados en el tratamiento de la neumonía por PCP o la tuberculosis.

De confirmarse los resultados del presente estudio en lo relativo a tenofovir, será importante tenerlos en cuenta de cara al uso del fármaco tanto dentro del tratamiento antirretroviral como en la profilaxis preexposición (PrEP, en sus siglas en inglés), donde tenofovir disoproxil fumarato desempeña un papel esencial.

El reciente desarrollo de la nueva formulación de tenofovir (tenofovir alafenamida [TAF]) podría reducir la toxicidad apuntada en el presente estudio, ya que permite dosis más bajas de tenofovir y ello podría reducir en gran medida su impacto hepático.

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt).
Referencia: Ryom L et al. Use of antiretroviral therapy and risk of end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma in HIV-positive persons. AIDS, online edition.

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