Uno de los mayores estudios sobre desarrollo de mutaciones de resistencia ha confirmado que, en personas que toman combinaciones que contienen 3TC (lamivudina, Epivir) y que tienen cargas virales detectables, las principales mutaciones de resistencia a los inhibidores de la proteasa se desarrollan más rápidamente que las mutaciones de resistencia a los análogos de timidina (mutaciones TAM, en sus siglas en inglés, que confieren resistencia frente a AZT y d4T). En ausencia de 3TC, las mutaciones de la proteasa y las TAM se desarrollan a tasas similares.
El ideal de la terapia antirretroviral es mantener una supresión completa de la carga viral, es decir indetectable. Sin embargo, algunas personas permanecen en regímenes antirretrovirales que han fracasado, de modo que sus cargas virales se mantienen en niveles detectables. Es bien sabido que en estas situaciones el VIH continuará acumulando mutaciones de resistencia a fármacos. El grupo de investigadores ha intentado comprender este proceso con más detalle averiguando la rapidez con la que se desarrollan las mutaciones de resistencia y cuáles son las más habituales.
En este estudio retrospectivo realizado por Goetz y asociados, publicado en la edición 15 de diciembre de Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, el equipo se basó en trabajos previos de otros investigadores para analizar las velocidades de desarrollo de mutaciones de resistencia en un grupo de personas que mantuvo adhesión a una terapia antirretroviral estable después de que se produjera un fracaso virológico.
Varios estudios ya han demostrado que en situaciones en curso de "fracaso terapéutico" se desarrollan con más rapidez las principales mutaciones de resistencia a inhibidores de la proteasa que las mutaciones resistencia a los nucleósidos conocidos como "análogos de timidina", zidovudina (AZT, Retrovir) y estavudina (d4T, Zerit). (Hay que señalar que todos estos estudios conciernen a medidas genotípicas de mutaciones resistencia, no a resistencias de alto nivel como las que se medirían mediante pruebas fenotípicas). Otro estudio reciente demostró aparentemente lo opuesto, que las mutaciones de nucleósidos se acumulaban con más rapidez que las mutaciones de proteasa. Sin embargo, este estudio (realizado por Napravnik y colaboradores) examinó todos los fármacos de la familia de análogos de nucleósido en lugar de sólo los análogos de timidina.
El nuevo estudio de Goetz examinó los historiales médicos de pacientes del sistema sanitario de Asuntos Veteranos del Gran Los Ángeles, que tuvieron un periodo prolongado de carga viral detectable mientras mantuvieron adhesión (evaluada mediante notas de casos y registros cumplimentados) a regímenes de al menos tres fármacos antirretrovirales y de los cuales se disponían de resultados corrientes de pruebas de resistencia genotípica (desde agosto de 1996 a agosto de 2004). El grupo de investigadores sólo consideró personas que inicialmente presentaban una resistencia mínima, sin resistencia múltiple a fármacos y dos TAM o menos. Las personas con dos o más mutaciones principales de resistencia a inhibidores de la proteasa (IP) fueron incluidas en el estudio, pero se excluyeron de la parte del IP del análisis. Esto se hizo para "evitar un efecto techo sobre el potencial de emergencia de mutaciones", pero el grupo de investigadores admite que puede haber un sesgo en los resultados al excluir a las personas que desarrollaban resistencia con más rapidez. (Las mutaciones fueron especificadas de acuerdo a las directrices IAS-EE UU de noviembre de 2004.)
Se analizó un total de 46 episodios de fracaso terapéutico en 41 pacientes (cinco pacientes tuvieron dos episodios separados de "fracaso terapéutico"). Los "episodios" duraron en promedio 110 semanas: el grupo de investigadores cree que su estudio es el primero en seguir "una cohorte tan grande de pacientes en fracaso terapéutico con bajas tasas de resistencia al inicio… durante un periodo tan largo".
El estudio no informó de las tasas numéricas reales a las cuales emergieron las mutaciones. Sin embargo sí señaló que:
- Las principales mutaciones de resistencia a IP emergieron más rápidamente que las TAM.
- Esta diferencia sólo fue observada cuando 3TC (lamivudina) fue parte de la combinación.
- Cuando se incluyó 3TC, para que emergiera una nueva TAM llevó una media de 300 días más que para una nueva mutación principal de resistencia a IP.
- Las TAM emergieron significativamente más rápido en personas que no tomaban 3TC "lo que encaja con amplias observaciones previas" realizadas por otros investigadores.
El grupo de investigadores señala que el estudio está limitado por "su carácter retrospectivo y la potencialmente sesgada selección de casos". Además, la mayoría de los IP empleados fueron nelfinavir (Viracept) e indinavir (Crixivan/Invirase). Sólo una persona habría empleado amprenavir (Agenerase), ningún paciente había empleado ninguno de los IP más recientes y la potenciación con ritonavir (Norvir) también fue rara, una situación que no refleja los actuales estándares de cuidado y que posiblemente hace que los resultados sean "relevantes sólo para los regímenes específicos recibidos por nuestros sujetos".
El grupo de investigadores concluyó que "las principales mutaciones de resistencia a los inhibidores de la proteasa surgieron con más frecuencia y rapidez que las TAM en pacientes con fracaso biológico sostenido que recibían lamivudina [3TC]". Sin embargo, los autores reconocen que el análisis puede haberse visto sesgado por el hecho de "eliminar a pacientes en los cuales la resistencia emerge con especial rapidez" y "advierten firmemente que estos resultados no deberían emplearse para tomar decisiones de manejo clínico… especialmente para aquellas personas que tiene acceso a fármacos antirretrovirales que sigue siendo eficaces".
Referencias: Goetz MB et al. Evolution of HIV resistance mutations in patients maintained on a stable treatment regimen after virologic failure. J Acquir Immune Defic Syndr. 43:541-549, 2006.
Aleman S et al. Drug resistance at low viraemia in HIV-1-infected patients with antiretroviral combination therapy. AIDS. 16:1039-1044, 2002.
Kempf DJ et al. Incidence of resistance in a double-blind study comparing lopinavir/ritonavir plus stavudine and lamivudine to nelfinavir plus stavudine and lamivudine. J Infect Dis. 189:51-60, 2004.
Napravnik S et al. HIV-1 drug resistance evolution among patients on potent combination antiretroviral therapy with detectable viremia. J Acquir Immune Defic Syndr. 40:34-40, 2005.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt)
