El hallazgo podría ser el punto de partida para impulsar nuevos medicamentos prometedores
Según un estudio publicado en la edición del 19 de mayo de la revista Science Translational Medicine, una interacción entre el virus de la hepatitis B (VHB) y el receptor de andrógenos en el hígado estimula la replicación viral y causa cambios celulares que provocan el desarrollo de hepatocarcinoma. Dado que los hombres presentan más receptores de andrógenos activos que las mujeres, este hallazgo podría ayudar a explicar por qué los varones son más proclives a desarrollar cáncer de hígado, y sugiere que la inhibición de los receptores de andrógenos podría ser una estrategia terapéutica eficaz.
Es bien sabido que la infección crónica por VHB puede causar, a lo largo de los años o décadas, enfermedades hepáticas graves, entre las que figuran la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (o hepatocarcinoma), un tipo de cáncer de hígado primario. Muchos factores, entre los cuales se incluye el sexo [los varones representan casi el 75% de todos los casos de carcinoma hepatocelular], se han asociado con el riesgo de desarrollar este tumor hepático; sin embargo, hasta la fecha, los mecanismos biológicos que subyacen no han sido del todo esclarecidos.
Los andrógenos son hormonas sexuales masculinas (también producidas, aunque en pequeñas cantidades, por las mujeres) que son responsables, entre otras acciones, de los caracteres sexuales secundarios. Los receptores de andrógenos, que deben interactuar con los andrógenos para que éstos puedan efectuar su función, son más activos en los hombres. Los resultados de investigaciones anteriores habían revelado que el daño hepático como consecuencia de la hepatitis B se asocia con los niveles de andrógenos en la sangre, pero la razón que explicaría esta relación es, por el momento, desconocida.
Con el fin de arrojar un poco más de luz sobre la asociación entre andrógenos y cáncer de hígado, un grupo de investigadores taiwaneses y estadounidenses llevó a cabo un estudio con ratones con VHB transgénicos o genéticamente alterados que carecían de receptores de andrógenos en las células del hígado (hepatocitos).
Los resultados muestran que los receptores de andrógenos hepáticos promueven el desarrollo de carcinoma hepatocelular asociado al VHB. Tras 6 meses, más del 90% de los ratones con receptores de andrógenos normales desarrollaron hepatocarcinoma en comparación con sólo el 27% de aquéllos que no poseían tales receptores.
Los ratones sin receptores de andrógenos que recibieron un dosis baja del carcinógeno N’-N’-dietilnitrosamina tuvieron una probabilidad más reducida de desarrollar cáncer de hígado que los ratones que no habían sido alterados desde un punto de vista genético.
Los ratones genéticamente alterados que desarrollaron cáncer tuvieron tumores de tamaño más pequeño, menos formaciones de focos de células transformadasy niveles más reducidos de alfafetoproteína (un marcador turmoral) que los ratones no alterados.
Los investigadores hallaron que el receptor de andrógeno se une al elemento de respuesta específico de esta hormona presente en el ADN del VHB en una zona próxima al núcleo promotor viral, lo que mejora la transcripción del material genético del virus de la hepatitis B y acarrea un aumento de la viremia. Este proceso desencadena un mecanismo de retroalimentación positiva que conduce a la expresión del gen que codifica la proteína HBx y otras de las que se sabe que tienen un efecto oncogénico o cancerígeno. La administración de un compuesto (ASC-J9) que degrada de forma selectiva los receptores de andrógenos permitió reducir el tamaño del tumor.
Sobre la base de estos resultados, los autores del estudio concluyen que sus hallazgos demuestran que la inhibición de los receptores de andrógenos, más que los andrógenos en sí mismos, podría ser el punto de partida para el desarrollo de nueva terapias para tratar el carcinoma hepatocelular asociado al VHB.
En un comunicado de prensa distribuido por la Universidad de Rochester (EE UU), los investigadores señalan: “Nuestro estudio es el primer indicio in vivo que presenta una conexión directa entre el cáncer de hígado asociado con el VHB y el receptor de andrógenos”. En su opinión, este hallazgo es importante porque hasta la fecha la mayoría de esfuerzos se han centrado en eliminar los niveles totales de andrógenos en suero, un tipo de terapia que se ha mostrado poco exitosa.
Fuente: Hivandhepatitis.
Referencia: Wu MH, Ma WL, Hsu CL, et al. Androgen receptor promotes hepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis through modulation of hepatitis B virus RNA transcription. Science Translational Medicine 2(32): 32ra35. May 19, 2010.
