Buenas noticias para tratar el VIH; no tanto para la hepatitis C
El miércoles acabó la XIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, en su acrónimo inglés) que se ha celebrado en Denver, EE UU, durante cuatro días. La considerada como la cita anual científica más importante sobre el VIH y sus dolencias asociadas se cerró con una mezcla de mensajes esperanzadores y otros decepcionantes. Los mensajes positivos vinieron del campo del VIH, los negativos del de la hepatitis C.
Por la mañana, en una sesión dedicada a resistencias y nuevos fármacos, se presentaron datos del inhibidor de la integrasa de Merck (MSD), una compañía histórica por ser la que puso en el mercado indinavir (Crixivan) y que en algunas partes del mundo comercializa efavirenz bajo el nombre de Stocrin (en España, Sustiva de Bristol-Myers Squibb). El programa de investigación con inhibidores de la integrasa de MSD viene de lejos, pero hasta ahora había sido infructuoso.
El problema radicaba en la dificultad de bloquear la acción de una partícula, la integrasa, que tiene como función permitir que el ADN del virus se integre en el genoma situado en el núcleo para modificar las funciones de la célula infectada y hacer que se convierta en una fábrica productora de VIH. Ahora parece que lo han conseguido.
El estudio 005 de búsqueda de dosis evaluó la eficacia y seguridad de tomar 200mg (40 participantes), 400mg (42) o 800mg (42) del inhibidor de la integrasa MK-0518 dos veces al día (sin ritonavir) o bien placebo (43) junto con una combinación optimizada en personas muy pretratadas para las que apenas había fármacos activos: el 90% no contaba con un inhibidor de la proteasa al que el virus fuera sensible, aunque por otro lado un 30% tomaba T-20.
Se ha llevado a cabo un análisis provisional a las 16 semanas con 132 participantes. El porcentaje de personas que alcanzó menos de 50 copias de ARN de VIH (indetectabilidad ultrasensible) fue de entre 56% y 72%, según los grupos, lo que supone una alta potencia de MK-0518. Estos datos siguen siendo válidos después de ajustar por uso de T-20, esto es: se dieron igual entre quienes tomaban o quienes no tomaban T-20. Por sus características, el MK-0518 es activo frente a virus resistentes a los otros antirretrovirales, sirve para virus de cualquier tropismo (CCR5, CXCR4) y no tiene resistencia cruzada con los otros fármacos actuales. La inscripción de la Fase II sigue adelante y esperamos conocer nuevos datos en los próximos meses.
Respecto a los efectos adversos, son de leves a moderados, y el estudio provisional apenas reporta interrupciones. Como nota de precaución, sin embargo, hay que recordar que desconocemos por completo los efectos secundarios a medio y largo plazo. Los inhibidores de la integrasa actúan en el núcleo celular, por lo que hay que extremar el seguimiento para descartar ningún tipo de efecto sistémico no deseado.
El resto de la sesión dio cuenta de un segundo inhibidor de la integrasa, el GS-9137 de Gilead, también con buena pinta aunque con datos muy preliminares, del inhibidor de la maduración PA-457 de Panacos y del inhibidor de la unión con el receptor CD4 TNX-255 de Tanox, además del ya conocido IP TMC114 de Tibotec. Ninguno de ellos pudo batir los resultados del inhibidor de la integrasa de MSD.
Después de la alegría de la mañana, el jarro de agua fría por la tarde. En una sesión dedicada por completo a la coinfección del VIH y del virus de la hepatitis C (VHC), se incluyeron sendas presentaciones sobre el estado de la investigación de los inhibidores de la proteasa y de los inhibidores de la polimerasa del VHC.
Ann Kwong, de Vertex Pharma, ilustró la acción de la proteasa del VHC, que al contrario que la del VIH no sirve para cortar moléculas útiles para la maduración de un nuevo virión, sino que actúa como herramienta que inhibe la inmunidad natural propia del organismo frente a la infección. Knowng explicó que los IP del VHC presentan mejor dosificación y menos efectos secundarios, pero tienen un importante problema: basta una sola mutación para que el VHC se haga resistente. La aparición de esta mutación es muy previsible tras dos semanas de monoterapia con esta clase de medicación.
De forma coincidente, los inhibidores de la polimerasa del VHC se caracterizan por el mismo problema de resistencia. Daria Hazuda, de los Laboratorios Merck (MSD), explicó que la polimerasa del VHC, contenida en un producto viral conocido como NS5B, desempeña un papel esencial en la inhibición de la acción del interferón. Su inhibición puede pues permitir una mejor respuesta a la acción del interferón natural y quizá al sintético. No obstante, esta familia también tiene baja barrera genética ya que, de nuevo, una sola mutación confiere resistencia al fármaco.
Pese a que Hazuda insistió en que primero esa resistencia no parecía cruzada y que además se observaba una pérdida de vigorosidad del virus de la hepatitis, el dato es decepcionante. Más aún si tenemos en cuenta que el VHC presenta mutantes naturales que podrían conferir resistencia previa a estos medicamentos.
Aunque todavía falta mucho para saber qué sucederá, tener medicamentos para el VHC a los que el virus puede hacerse fácilmente resistente limita mucho las opciones. En primer lugar, es prácticamente seguro que habrá que tomar estos inhibidores junto con interferón y/o ribavirina, por lo que no podrán sustituir un tratamiento difícil, sino quizá sólo mejorar la tasa de respuesta viral sostenida.
En segundo lugar, y más importante, estos compuestos no serán de utilidad para quienes no toleran interferón o bien en los que el tratamiento estándar actual ha fracasado, ya que el virus desarrollaría fácilmente resistencia, y que son más entre personas coinfectadas por VIH y VHC. Esto es, para quienes más los necesitarían.
Esperemos que otras áreas de investigación, como los fármacos antisentido, los de anticuerpos monoclonales o los interferones orales arrojen en un futuro próximo mejores resultados.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Abstract 159LB y otros de la Sesión 36 y Sesión 42. XIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas. 5-8 de febrero de 2006. Denver, EE UU. Se puede acceder a grabaciones webcast de las sesiones en su original en inglés en www.retroconference.org/2006/data/files/retro2006_frameset.htm
