Un equipo de investigadores británico ha identificado y estudiado las características de 32 personas denominadas “controladoras de élite” –es decir, personas que consiguen mantener un control de la infección por el VIH sin necesidad de tomar tratamiento antirretroviral) en un estudio publicado en Open Forum Infectious Diseases. A pesar de que se trata de muy pocos casos como para extrapolar conclusiones, los autores siguen buscando más personas con la esperanza de encontrar pistas útiles en la búsqueda de una cura al VIH.
Aunque no existe una definición estándar aceptada, se suele considerar que una persona es “controladora de élite” si mantiene un recuento elevado de CD4 y tiene una carga viral indetectable de forma persistente (usando las pruebas PCR de seguimiento estándar) sin necesidad de tratamiento antirretroviral. Por otro lado, se considera una “controladora de élite excepcional” a alguien que tiene una carga viral indetectable de forma persistente incluso con pruebas ultrasensibles y que es posible que no tenga ADN proviral detectable en las células-T de memoria central que constituyen el reservorio del VIH en nuestro organismo.
Este grupo extremadamente reducido de personas es de gran interés para los investigadores de la cura del VIH por las pistas que sus sistemas inmunitarios pueden proporcionar sobre los mecanismos que aseguran el control del VIH sin tratamiento. En este sentido, el conocimiento de la forma en que los sistemas inmunitarios de las personas “controladoras de élite” se enfrentan al virus está sirviendo a muchos investigadores en la búsqueda de una curación funcional del VIH (véase La Noticia del Día 15/03/2021).
El Imperial College de Londres ha puesto en marcha la colaboración IDRIS en 2017 con el objetivo de, entre otras cosas, obtener datos sobre las personas denominadas “controladoras de élite” con la esperanza de replicar esos resultados en otras personas con el VIH o incluso conseguir una cura funcional. Entre 2017 se identificaron 42 personas que podrían encajar en la definición usada por IDRIS (personas que no toman tratamiento y tienen al menos dos cargas virales por debajo de 20 copias/mL con al menos seis meses de diferencia). Sin embargo, la cifra de personas “controladoras de élite” puede ser más alta, ya que para empezar no incluiría a las personas que iniciaron el tratamiento y, además, posiblemente muchas clínicas no hayan identificado a todas las personas atendidas que podrían cumplir los requisitos. De estas 42 personas identificadas como posibles controladoras de élite, resultó que 10 de ellas habían sido diagnosticadas de forma incorrecta, lo que para estas personas supuso poner fin a años de incertidumbre sobre su estado serológico.
En lo que respecta a las otras 32 personas, 20 fueron catalogadas como controladoras de élite “clásicas”, ya que dieron positivo en las pruebas de Western Blot confirmatorias a pesar de que mantenían una carga viral inferior a 20 copias/mL. Sin embargo, eran “molecularmente positivas”, lo que significa que tenían niveles detectables de ARN y ADN viral. Por su parte, otras 10 personas podrían entrar en la categoría de “controladoras de élite excepcionales”, ya que tenían resultados positivos en Western Blot y no solo tenían menos de 20 copias/mL, sino que además (al menos inicialmente) no se detectó la presencia de ARN ni ADN viral ni en el plasma sanguíneo ni en las células.
En lo que respecta a las dos personas restantes, no se pudo determinar de forma clara si eran o no seropositivas, ya que las pruebas de anticuerpos daban resultados ambiguos, pero sí que se determinó la presencia de ADN viral, lo que no permitía excluir la infección. De hecho, una de las personas inicialmente no presentaba niveles detectables de ARN del VIH en plasma, pero con el tiempo esto cambió y pasó a tener carga viral detectable.
Estas dos personas fueron excluidas de la comparación y se observó la existencia de claras diferencias entre las características de las personas controladoras las seronegativas, pero no entre las controladoras que tenían niveles detectables de ARN/ADN viral y las que no. Más de la mitad de las personas controladoras eran mujeres y hubo más personas negras tanto en conjunto como entre las controladoras (57% en ambos casos) en comparación con las de etnia blancas (22,5% de toda la cohorte y 20% de las controladoras).
Se trata de una distribución demográfica distinta a la de la población más amplia de personas con VIH en el Reino Unido, y los autores especulan sobre los motivos de ello. Así, por un lado, se sabe que las mujeres tienden a tener cargas virales más bajas que los hombres, ya que el estrógeno parece actuar como un supresor viral y, por otro, el mayor número de personas de raza negra en la cohorte podría deberse a variaciones naturales en la virulencia de los subtipos virales distintos al B.
Las personas controladoras de élite (al igual que las seronegativas) presentaban unos recuentos elevados de CD4 y un valor normal en la relación CD4:CD8. En el caso de las controladoras, esto ofrece una pista de lo que podría estar ocurriendo en sus sistemas inmunitarios. Normalmente, las personas seronegativas tienen entre un 50% y un 70% más de células CD4 que de células CD8. Sin embargo, en el caso de la mayoría de las personas seropositivas esta proporción se invierte, e incluso si sus recuentos de CD4 alcanzan niveles normales, pueden seguir teniendo menos células CD4 que CD8.
Algunas de las personas controladoras presentaban indicios de sobreactivación inmunitaria y, así, tres de estas personas con ADN proviral detectable presentaban recuentos de CD4 muy elevados. Dos de estas personas además tenían unos recuentos de CD8 muy altos. Otras tres personas registraron niveles de CD4 y CD8 en el extremo superior de lo normal. Esta observación podría respaldar la explicación de que en algunos casos estas personas controlan la infección por el VIH gracias a una respuesta de CD8 especialmente fuerte específica. Sin embargo, esto no es necesariamente bueno, ya que los controladores de élite suelen desarrollar otras afecciones características de la inflamación y la sobreactivación inmunitaria.
Sin embargo, de forma inesperada, también se comprobó que las personas controladoras de élite también tenían, en comparación con las personas seronegativas, unos niveles más bajos de tres de unas determinadas citoquinas que indican inflamación. No obstante, no se trataron de discrepancias estadísticamente significativas debido al pequeño tamaño de la muestra, pero sí que apuntan a la existencia de diferencias sutiles en la respuesta inmunitaria de las personas controladoras de élite.
Los autores señalaron que de las 30 personas que mantenían control viral al inicio del estudio, dos perdieron el control virológico e iniciaron el tratamiento antirretroviral. Por su parte, otras dos decidieron empezar la terapia a pesar de seguir manteniendo una carga viral indetectable.
Otras 20 personas acudieron a citas de seguimiento durante los cuatro años siguientes para hacer un seguimiento de los niveles de ARN y ADN proviral en plasma plasmáticos. Se comprobó que dos de ellas pasaron de tener niveles indetectables de ARN y ADN, convirtiéndose así en “controladores de élite excepcionales”. Lo hicieron rápidamente, sin ADN medible dos meses después de que se encontrara originalmente (aunque hay que ser cautos y recordar que estas pruebas son complejas y siempre existe
un margen de error y la posibilidad de resultados falsos positivos y falsos negativos).
Por otro lado, nueve de las diez personas que inicialmente eran negativas en ARN y ADN pasaron a ser positivas: se encontró ADN proviral en todos los casos y ARN plasmático en niveles bajos (entre 2 y 11 copias/mL) en todos los casos, excepto en uno. Otra persona más siguió manteniendo niveles indetectables de ARN y ADN en todo momento.
Los autores reconocen como limitación que el tipo de pruebas utilizadas para determinar el nivel de ADN proviral se encuentran en muchos de estos casos en torno a su límite de detección, por lo que las fluctuaciones de positivo a negativo y viceversa pueden no ser muy significativas, a lo que hay que añadir que no se distinguió entre ADN intacto y defectuoso. También señalan que el hecho de detectar ADN proviral indica que ninguna de las personas participantes en el estudio se había curado el VIH, pero ponen de relieve que poseen un control de la infección espontáneo excelente y duradero.
El proyecto IDRIS sigue recopilando más información sobre estas personas e intentando identificar más casos con el fin de conseguir datos que permitan entender los mecanismos subyacentes que permiten el control viral y poder replicarlos en otras personas para obtener una cura funcional del VIH.
Fuente:Aidsmap/Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia:Khan M et al. Characterization of rare spontaneous human immunodeficiency virus viral controllers attending a national United Kingdom clinical service using a combination of serology and molecular diagnostic assays. Open Forum Infectious Diseases 10(5), May 2023 (open access). https://doi.org/10.1093/ofid/ofad108
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