La combinación experimental de dos fármacos antirretrovirales –doravirina/islatravir– se muestra tan eficaz como una de las combinaciones preferentes en el tratamiento de inicio –bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida (Biktarvy®)– suprimiendo la carga viral tras 48 semanas de tratamiento en personas con el VIH que no habían recibido previamente terapia antirretroviral. Este hallazgo se ha dado a conocer durante la XII Conferencia de la Sociedad Internacional del Sida sobre la Ciencia del VIH (IAS 2023), que se está celebrando estos días en Brisbane (Australia).
Islatravir es un inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (ITTIN), una nueva familia de antirretrovirales de la cual –si finalmente llega al mercado– será el primero en su clase. Desarrollado por MSD, islatravir está siendo estudiado en varias combinaciones potenciales de fármacos antirretrovirales. El medicamento persiste en las células durante mucho más tiempo que cualquier otro antirretroviral y el desarrollo temprano de islatravir incluyó estudios a dosis altas administradas una vez a la semana. El desarrollo clínico de islatravir se detuvo en noviembre de 2021 después de que se descubriera que las personas que habían tomado dosis más altas del medicamento en los ensayos clínicos habían experimentado descensos en los recuentos de glóbulos blancos (incluidos los linfocitos CD4). Estos cambios estuvieron relacionados con la dosis y el desarrollo de islatravir se reanudó con una dosis más bajas (véase La Noticia del Día 28/09/2023).
Un estudio de rango de dosis de fase 2b que comparó dosis diarias de 0,25 mg, 0,75 mg y 2,25 mg de islatravir halló que las dosis de 0,75 mg y 0,25 mg dieron como resultado tasas equivalentes de supresión viral cuando se combinaron con doravirina. La dosis de 0,75 mg fue elegida inicialmente para los estudios más amplios de fase 3, pero después de la pausa en el desarrollo, MSD decidió centrarse en probar la dosis de 0,25 mg de islatravir.
Durante la conferencia, se han dado a conocer los resultados de un estudio de fase 3 (MK-8591A-020) que probó la dosis de 0,75 mg de islatravir en combinación con doravirina y que prácticamente había reclutado a la mayoría de los participantes cuando el desarrollo de islatravir se detuvo en diciembre de 2021. Este estudio reclutó a personas adultas con el VIH no tratadas previamente con una carga viral detectable superior a 500 copias/ml. El estudio excluyó a las personas con hepatitis B o con cualquier mutación importante de resistencia a los medicamentos de cualquier clase de antirretrovirales. El estudio reclutó a 597 personas en 13 países (32% en Europa, 22% en América del Norte, 23% en América Latina y 18% en Sudáfrica).
La población del estudio fue predominantemente masculina (aproximadamente el 75 % en cada brazo del estudio) y poco más de la mitad de los participantes (57%) eran blancos. El 20% de los participantes tenían recuentos de CD4 por debajo de 200 células/mm3 y el 18% de las personas incluidas en el brazo de doravirina/islatravir y el 20% de las asignadas al brazo de Biktarvy® tuvieron una carga viral inicial superior a 100 000 copias/mL.
Los participantes del estudio fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir 100 mg de doravirina y 0,75 mg de islatravir una vez al día o bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida una vez al día. Los participantes también tomaron comprimidos de placebo para que no pudieran saber a qué combinación se les había asignado.
El criterio principal de valoración del estudio fue la proporción de participantes con una carga viral inferior a 50 copias/mL en la semana 48. El estudio mostró que la supresión viral en el brazo de doravirina/islatravir no fue estadísticamente inferior a la del brazo de participantes que recibieron Biktarvy®. No se hallaron diferencias significativas en las tasas de supresión viral en la semana 48: el 88% en cada brazo del estudio tenía una carga viral inferior a 50 copias/mL. Un 2% de los participantes en el brazo de doravirina/islatravir y un 4% en el brazo de Biktarvy® tuvieron una carga viral superior a 50 copias/mL, sin datos virológicos disponibles para los participantes restantes en la semana 48.
Cinco participantes experimentaron un rebote virológico superior a 200 copias/mL o una respuesta incompleta al tratamiento. Un participante con una carga viral inicial alta (más de 1 millón de copias) y dificultades para adherirse al tratamiento no logró la supresión viral durante el estudio y su virus desarrolló mutaciones de resistencia. Las pruebas de resistencia detectaron resistencia a doravirina y la mutación M184I, que causa resistencia a islatravir. La mutación M184I se asoció con una reducción de cuatro veces en la susceptibilidad a islatravir, pero los investigadores del estudio no la clasificaron como resistente.
Durante la sesión, se preguntó al investigador si este hallazgo –que se produjo cuando se utilizó la dosis más elevada de islatravir– podría sugerir un mayor riesgo de resistencia a los antirretrovirales si se usa la dosis más baja de 0,25 mg. Según el investigador, aunque el modelo farmacocinético no mostró una diferencia entre las dosis del estudio de 0,25 mg y 0,75 mg que pudiera llevar a un mayor riesgo de fracaso del tratamiento con la dosis más baja, “esa es una de las grandes preguntas que tendrán que responder los estudios de fase 3 en curso”.
Los participantes en ambos brazos del estudio experimentaron aumentos en el recuento de células CD4. El aumento medio fue mayor en el brazo de Biktarvy® en la semana 48 (+234 células/mm3 frente a +184 células/mm3). No hubo un aumento significativo en el recuento total de linfocitos en el brazo de doravirina durante el estudio, mientras que el recuento total de linfocitos aumentó en el brazo de Biktarvy®. El protocolo del estudio requería que los participantes se retiraran del estudio para optimizar el tratamiento si experimentaban una reducción del 30% en el recuento total de linfocitos o una disminución de CD4 por debajo de 200 células/mm3. Dieciséis participantes en el brazo de doravirina/islatravir y seis en el brazo de Biktarvy® suspendieron el tratamiento debido a la disminución de células CD4 o de linfocitos totales.
Solo un participante del estudio en el brazo de doravirina/islatravir falleció por neumonía por Pneumocystis Jirovecii, pero este evento no se consideró relacionado con el tratamiento y se produjo al principio del estudio.
No se observaron diferencias significativas en cuanto a la toxicidad de grado 3 o 4 (10% frente a un 11%) y solo dos participantes abandonaron el estudio como consecuencia de los efectos adversos de los fármacos (ambos en el brazo de Biktarvy®). No hubo diferencia en la frecuencia de los eventos adversos relacionados con el fármaco, cada uno de los cuales ocurrió en menos del 10% de los participantes (dolor de cabeza, diarrea, insomnio o aumento de peso). Los participantes en cada brazo del estudio ganaron aproximadamente 3,5 kg de peso en la semana 48.
Un estudio de fase 3 está comparando actualmente doravirina y una dosis más baja de islatravir de 0,25 mg con Biktarvy® en personas no tratadas previamente. El reclutamiento para el estudio MK-8591A-053 está en curso y se espera que el ensayo comunique los datos de los resultados primarios en 2025.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia: Rockstroh JK et al. Doravirine/islatravir (100mg/0.75mg) once daily compared to bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (B/F/TAF) as initial HIV-1 treatment: 48 week results from a double-blind phase 3 trial. 12th IAS Conference on HIV Science (IAS 2023), Brisbane, abstract OALBX0102, 2023.
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