Según se ha dado a conocer en el XV Taller Internacional de Resistencia a los Fármacos del VIH, que se acaba de celebrar en Sitges, Barcelona (España), aquellas personas con virus resistentes a inhibidores de la proteasa (IP) y con la mutación de resistencia I50V tienen más posibilidades de tener respuesta virológica con tipranavir (Aptivus®) que si usan otros IP. La mutación I50V se asocia al fracaso virológico de lopinavir/r (Kaletra®), amprenavir (Agenerase®) o fosamprenavir (Telzir®, Lexiva®). También se asocia a resistencia o disminución de la respuesta virológica de los IP experimentales darunavir (TMC114) y brecanavir (GW 640385).
Al tratarse de un IP que ha sido aprobado para el tratamiento de virus multirresistentes, saber ante que mutaciones tipranavir es más o menos activo resulta de gran importancia para un uso óptimo. Además de la I50V, otras dos mutaciones incrementan la sensibilidad a tipranavir. Son la D30N y la I54L.
El trabajo que ahora presenta Boehringher Ingelheim, la compañía propietaria de tipranavir, ha analizado la evolución de esta mutación en pacientes que han sido tratados con regímenes que incluyen tipranavir.
Se obtuvieron virus (aislados) de pacientes que participaban en los grandes estudios de Fase III que dieron pie a la aprobación de tipranavir, RESIST-1 (n=620) y RESIST-2 (n=863). En general se observó que un 7% (n=99) de los 1.483 participantes tenían virus con la mutación I50V al entrar en los estudios. Se tenía datos fenotípicos del 29% de estos aislados (virus).
Tres pacientes más tenían virus con la mutación I50L asociada a resistencia a atazanavir (Reyataz®). Se tenía datos fenotípicos del virus de uno de estos pacientes que indicaban resistencia de alto grado a atazanavir (de más de 102 veces) y nelfinavir (Viracept®) (33,5 veces); pero sin embargo, incremento de sensibilidad a tipranavir (0,2 veces), a amprenavir (0,4 veces) y a indinavir (0,3 veces).
De los 99 pacientes con la mutación I50V al inicio del estudio, un total de 41 tomaron regímenes que incluían tipranavir, y experimentaron una reducción mediana de carga viral de -1,44 log10 copias/ml; mientras que los restantes 58 recibieron regímenes con otros IP y obtuvieron una reducción mediana de -0,20 log10 copias/ml.
Al comparar los 41 pacientes que recibían tipranavir y tenían la mutación I50V con otros 58 sin esta mutación, pero que también tomaron tipranavir, se observó una respuesta también diferente, con reducciones medianas de -1,44 log10 copias/ml frente a -0,72 log10 copias/ml, respectivamente.
Los aislados con la mutación I50V tenían también múltiples mutaciones principales de IP (mediana n=4): D30N (0%), V32I (0%), L33F (41%), M46I/L (62%), G48V (45%), I50V (100%), V82A/F/L/T/S (83%; A (n=21), T (n=2), S (n=1), F/L (n=0)), I84V (0%), N88S (0%) y L90M (28%). Y múltiples mutaciones también a los análogos de nucleósido (mediana n=1) incluyendo: M41L (83%), D67N (72%), K70R (34%), K103N (45%), M184V (59%), L210W (52%), T215F/Y (97%) y K219K/E (45%).
La mayoría (69%) de los aislados con la mutación I50V presentaban indicios de un incremento de sensibilidad a tipranavir de hasta una vez. Al contrario, la mayoría de estos asilados tenían reducciones de sensibilidad de más de 10 veces a otros IP. Dos de 28 tenían una reducción de sensibilidad de hasta 40 veces a lopinavir. Sólo uno de los aislados mostró un incremento de la sensibilidad a otro IP, a indinavir (Crixivan®).
En los estudios RESIST, las mutaciones de resistencia más frecuentemente observadas tras un fracaso virológico de tipranavir son L33F/I/V, V82T y I84V. No obstante, cuando la mutación I50V acompañaba a la L33F la sensibilidad a tipranavir aumentó unas 0,3 veces de mediana en 12 pacientes; y unas 1,8 veces de mediana en 60 pacientes. También cuando la I50V acompañaba la V82T resultó en un aumento de la sensibilidad a tipranavir, con una mediana de 0,75 veces en 2 pacientes, y de 3,0 veces en 20 pacientes. No se vio ningún virus que llevara la I50V junto a la I84V.
De un total de 33 pacientes con la I50V al inicio del estudio y que recibieron tipranavir se tenía datos fenotípicos. En los nueve pacientes que experimentaron rebote viral y de los que se tenía datos genotípicos se observó que sus virus deseleccionaban la mutación I50V.
La mayoría de asilados también desarrollaron la mutación V82T (7/9) en combinación con la mutación I84V (6/7).
La selección de las mutaciones V82T y I84V junto con la deselección de la mutación I50V resultó en una reducción de la sensibilidad a tipranavir en 5 pacientes (de una mediana de 0,7 veces al inicio del estudio, hasta una mediana de 18 veces), pero incrementó la sensibilidad a amprenavir (de una mediana de 21 veces al inicio del estudio, hasta un mediana de 5 veces).
Las otras dos mutaciones que se han asociado a un incremento de la sensibilidad a tipranavir son la D30N y la I54L. Ambas estaban presentes en menor medida que la I50V al inicio del estudio: D30N (3%; 47/1483) y I54L (4%; 65/1483).
Se tenía datos fenotípicos de 11 aislados con la mutación D30N al inicio del estudio, que mostraron un aumento mediano de la sensibilidad a tipranavir de 0,4 veces (rango 0,2-2,1).
Se tenía datos fenotípicos de 14 aislados con la mutación I54L al inicio del estudio, que mostraron un aumento mediano de la sensibilidad a tipranavir de 1,2 veces (rango 0,2-7,7).
Ningún paciente con la mutación D30N al inicio del estudio experimentó el fracaso del tratamiento con tipranavir con lo que no se pudo controlar la evolución de la mutación D30N.
Dos pacientes que tenían virus con la mutación I54L al inicio del estudio, recibieron tipranavir y tuvieron rebote viral. En ambos casos tras el momento del fracaso la mutación I54L fue reemplazada por la I54V y la resistencia a tipranavir fue detectada (incremento de 2,5 a 41 veces; e incremento de 1,1 a 18,7 veces).
En sus conclusiones los autores afirman que la mutación I50V es seleccionada por amprenavir y lopinavir y que se asocia a un incremento de sensibilidad a tipranavir; que los pacientes con virus con la mutación I50V al inicio del estudio que tomaron tipranavir tuvieron más posibilidades de obtener una respuesta clínica que los que tomaron otros IP; y que si la mutación I50V está presente al inicio del tratamiento con tipranavir, ésta se deselecciona tras el rebote virológico.
Fuente: www.natap.org
Referencia: R Elston, J Scherer, D Hall et al. De-selection of the I50V mutation occurs in clinical isolates during Aptivus/r (tipranavir/ritonavir)-based therapy. XV HIV Drug Resistance Workshop. Sitges, Spain. June 13-17, 2006. (Poster 92)
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