En un editorial de la edición del 1 de febrero de Clinical Infectious Diseases se comenta un estudio publicado en el mismo número que investiga las implicaciones de la relación existente entre un gen concreto y la eliminación de efavirenz. Según Ribaudo y colaboradores, autores del estudio comentado, las personas con un polimorfismo determinado en el gen 2B6 del citocromo P450 tardan más tiempo en eliminar efavirenz de su sangre, lo que en otras palabras significa que con la misma dosis estas personas alcanzan niveles más altos de efavirenz y durante más tiempo.
Efavirenz (Sustiva®, Stocrin®) es uno de los fármacos que más se usan para conformar una terapia de inicio y es popularmente conocido desde su comercialización por sus efectos secundarios sobre el sistema nervioso central. Esta toxicidad sin embargo, no afecta a todas las personas de igual manera. Varios estudios han relacionado los niveles de este fármaco en plasma con la intensidad de estos efectos no deseados: problemas en el sueño, dificultades de concentración, incremento de la ansiedad y/o depresión.
Efavirenz pertenece a la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido, que al igual que los inhibidores de la proteasa, son moléculas cuya principal vía de metabolización es el citocromo P450, un conjunto de enzimas (proteínas) que se encargan, principalmente entre otras funciones, de la eliminación de sustancias ajenas al organismo, como es el caso de un gran número de fármacos, no tan sólo antirretrovirales. El citocromo P450 está presente en el hígado y también aunque en menor medida en otros órganos como los intestinos.
Los autores del estudio llevan tiempo investigando la relación entre el polimorfismo (la forma de las moléculas) del gen denominado 2B6 del citocromo P450 (cuyo nombre completo es CYP2B6) y el metabolismo de efavirenz. Este gen que puede presentar distintas formas en distintas personas está implicado en el metabolismo de un número muy importante de fármacos (alrededor del 8% de medicamento actualmente en el mercado). Previamente al estudio actual estos autores identificaron un genotipo (una forma genética) del CYP2B6 asociada a una eliminación más lenta y a niveles más altos de efavirenz en plasma, al que denominaron G516T. Puesto que la mayor parte de efectos secundarios de este fármaco se han relacionado con la dosis, estarían influenciados por el polimorfismo del CYP2B6. Así las personas que presentan el genotipo G516T (un 3% de raza blanca y un 20% de raza negra) presentan un mayor riesgo de tener complicaciones con este fármaco por toxicidad.
El estudio en cuestión partió de la hipótesis de que esta lenta eliminación de efavirenz después de una interrupción del tratamiento llevaría a la emergencia de resistencias a la entera clase de los ITINN. Tanto en el caso de efavirenz como en el de nevirapina (Viramune®) basta con una mutación (la K103N) para que el VIH sea altamente resistente a toda la clase. Se midieron los niveles de efavirenz de los participantes del estudio A5097s de los ACTG y se calcularon las tasas de eliminación de efavirenz en base a estos resultados, con lo que los valores son derivados y no observados. El resultado más importante fue que más del 50% de las personas con el genotipo G516T mantuvieron niveles persistentemente detectables de fármaco (suficientes para favorecer el desarrollo de resistencia) durante 21 días. Esto es especialmente importante para las interrupciones del tratamiento y en especial para aquellas interrupciones involuntarias, como ocurre en lugares con acceso intermitente al tratamiento antirretroviral.
En el editorial se proponen tres escenarios posibles en que estos hallazgos podrían aplicarse, tanto para prevenir toxicidad como para evitar las posibles resistencias:
1.- Uso del actual estándar, que consiste en que todos los pacientes tomen la dosis de 600mg de efavirenz una vez al día, con un seguimiento clínico adecuado y counselling específico sobre los riesgos de una interrupción no planeada. Esta estrategia debería contar también con un plan para poder cubrir con un tratamiento alternativo (por ejemplo, un régimen compuesto por un inhibidor de la proteasa más dos nucleósidos u otra combinación de fármacos que se eliminen simultáneamente) en caso de interrupciones planificadas del tratamiento.
2.- Uso de control terapéutico de fármacos (CTF, o TDM en sus siglas en inglés); es decir, medición de niveles de fármaco, para identificar a los metabolizadores lentos, y así poder considerar la reducción de dosis. Esta estrategia puede mejorar el perfil de toxicidad y contribuir a una mejor adhesión al tratamiento. En este escenario el ajuste de dosis debería hacer que el tema de la eliminación lenta fuera menos significativo y el CTF seguiría siendo una herramienta útil para evaluar la necesidad de cubrir con un régimen alternativo tras la interrupción del régimen con ITINN.
3.- Uso de una combinación de genotipado del CYP2B6 y de control terapéutico de fármacos para adecuar el tratamiento. Con esta estrategia los genotipos CYP2B6 de ‘alto riesgo’ podrían ser identificados, y así estas personas podrían beneficiarse del CTF lo antes posible.
Según apunta el editorial queda por determinarse si el enfoque farmacogenético podría o debería usarse para identificar a pacientes que se beneficiarían más de un régimen con inhibidor de la proteasa (IP) u otro fármaco como tratamiento inicial, evitando así la posible toxicidad de efavirenz. Pero ocurre que donde hay más prevalencia de genotipo G516T (en África) es precisamente donde más difícil puede ser acceder a un IP y también donde más difícil puede ser acceder a CTF y ya no hablemos de genotipado del CYP2B6.
En cualquier caso, estos hallazgos ahondan en la variabilidad de concentraciones de fármaco que se da entre distintas personas y en la necesidad que se adopten estrategias para la optimización individual del tratamiento.
Fuente: natap.org / Elaboración propia
Referencia: D. Nolan, E. Phillips and S. Mallal Efavirenz and CYP2B6 Polymorphism: Implications for Drug Toxicity and Resistance Editorial Clinical Infectious Diseases Feb 1, 2006; 42:408-410.
Heather J. Ribaudo et al. PK & Pharmacogenetics of Plasma Efavirenz Exposure after Treatment Discontinuation: An Adult AIDS Clinical Trials Group Study. Clinical Infectious Diseases Feb 1, 2006;42:401-407
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