Un equipo de investigadores estadounidenses ha publicado un estudio en Science Translational Medicine con los primeros datos de un subgrupo de fármacos en investigación dentro de la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN). Dicho subgrupo presenta la particularidad de que, además de inhibir la replicación del VIH, puede ayudar a eliminar las células infectadas, pues en su acción inhibitoria se generan unas sustancias que son tóxicas para las células huésped.
Se sabía que algunos ITINN inducen una citotoxicidad selectiva en células infectadas por el VIH. Sin embargo, para que dicho efecto fuera relevante serían necesarias concentraciones de fármaco muy elevadas, que darían problemas de seguridad.
En consecuencia, teniendo en mente esta actividad secundaria propia de esta familia de antirretrovirales, un equipo de investigadores decidió poner en marcha un estudio para identificar otras moléculas de esta familia que presentaran dicha actividad secundaria, pero a dosis más bajas. Dicho subgrupo de ITINN, renombrado como TACK (activadores dirigidos de la muerte celular, en sus siglas en inglés) se unen al dominio p66 de la proteína Gag-Pol de la transcriptasa inversa viral y aceleran el proceso de dimerización, hecho que promueve la muerte celular por una activación prematura de la proteasa viral dentro de las células infectadas. Dicha activación genera una estructura denominada inflamasoma que genera toxinas altamente citotóxicas, desencadenando un proceso de muerte celular conocido como piroptosis, diferente al proceso de muerte celular programada más conocido: la apoptosis.
Los TACK retienen una potente actividad antiviral y favorecen la eliminación selectiva de las células CD4 infectadas, un hecho que podría poner sobre la mesa una estrategia de erradicación del VIH de base no inmunitaria, a diferencia de otras estrategias de base inmunitaria investigadas actualmente.
Los autores del presente estudio (aún en fase preclínica, realizado in vitro con cultivos celulares) investigaron la actividad de dos TACK relacionados estructuralmente con el ITINN doravirina (Pifeltro®) denomiados Pyr01 y Pyr02.
Las pruebas de laboratorio realizadas con Pyr01 evidencian que, mientras su potencia antirretroviral sería similar a la de efavirenz (especialidad farmacéutica genérica [EFG], Sustriva®, en Atripla®), su potencia para producir la muerte celular de las células infectadas sería 100 veces la observada con efavirenz. De forma destacada, dicha citotoxicidad no se observó en células no infectadas. Los investigadores también observaron que las mutaciones de resistencia a ITINN conocidas afectaron a la actividad de Pyr01 mucho menos que a los ITINN conocidos.
Al investigar a Pyr02, una molécula con solo cambios en 2 átomos respecto a Pyr01, los resultados fueron muy inferiores tanto en términos de actividad antiviral como en lo relativo a la citotoxicidad de las células infectadas, por lo que dicha molécula difícilmente saldrá adelante en este campo de investigación.
Al investigar Pyr01 y efavirenz en células CD4 de memoria central de 8 voluntarios en tratamiento antirretroviral, los investigadores hallaron que Pyr01 evidenció una actividad citotóxica en células infectadas ligeramente superior a la observada con efavirenz –una diferencia mucho menor a la observada en los experimentos descritos anteriormente–. En todo caso sí que se observó que la citotoxicidad solo se producía en las células infectadas por el VIH.
Los resultados del presente estudio deben ser interpretados con precaución por tratarse de una investigación preclínica, aún no probada en humanos. Para que conseguir que Pyr01 se pudiera comercializar aún deberán pasar muchas fases y demostrar eficacia citotóxica selectiva de células infectadas de forma consistente en las diversas líneas celulares susceptibles al VIH.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Balibar CJ et al. Potent targeted activator of cell kill molecules eliminate cells expressing HIV-1. Science Translational Medicine 15: 684, 2023. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn2038
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