Pharmasset Inc., la compañía farmacéutica responsable junto a Laboratorios Roche del desarrollo de R7128, un nuevo fármaco experimental para el tratamiento de la hepatitis C crónica perteneciente a la familia de los inhibidores de la polimerasa análogos de nucleósido del virus de la hepatitis C (VHC), ha hecho públicos los resultados preliminares de la tercera cohorte de un ensayo clínico de fase I. Esta cohorte evaluó la administración de 1.000mg de R7128, dos veces al día, en combinación con el tratamiento estándar (SOC, en sus siglas en inglés) de interferón pegilado (Pegasys®) más ribavirina (Copegus®) en 31 pacientes con infección crónica por VHC de genotipo 1 y sin experiencia en tratamiento. En los ensayos realizados con las cohortes 1 y 2 en dosis de 500 y 1.500mg, respectivamente, durante 28 días en combinación con SOC, R7128 había mostrado una potente actividad antiviral a corto plazo; asimismo, había sido seguro y bien tolerado.
De todos los genotipos del VHC, el genotipo 1 es el que muestra una peor tasa de respuesta al tratamiento.
Las tres cohortes eran parte de un ensayo clínico de fase I de combinación, multicéntrico, ciego para el observador, de distribución aleatoria, controlado y de 4 semanas de duración, en el que participaron 81 pacientes sin experiencia en tratamiento con infección crónica por VHC de genotipo 1. El objetivo principal del mismo era la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la actividad farmacocinética y antivírica de R7128 en el entorno clínicamente relevante de la terapia combinada para la infección por hepatitis C crónica.
Una vez finalizada la administración de R7128 (o placebo), todos los participantes del estudio prosiguieron con un total de 48 semanas de tratamiento estándar. En la cohorte 4, a los pacientes con genotipos 2 y 3 que no alcanzaron una respuesta viral sostenida (RVS) con una terapia previa basada en interferón se les proporcionó una dosis de 1.500mg de R7128, dos veces al día, en combinación con SOC durante 4 semanas, para después ser tratados con un SOC adicional de 20 semanas. Los resultados de esta cohorte aún no están disponibles.
En la cohorte 3, de los 31 pacientes inscritos, veinticinco tomaron 1.000mg de R7128 en combinación con SOC, mientras que seis recibieron placebo. El 88% (22 de 25) de los pacientes que recibieron durante 4 semanas los 1.000mg de R7128 dos veces al día junto con SOC alcanzó un carga viral indetectable (inferior a 15 UI/mL).
Sobre la base de estos resultados, los 1.000mg de R7128 dos veces al día estarán entre las dosis que se probarán en próximos ensayos de fase IIb y cuya solicitud se presentará este otoño ante la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés).
La seguridad y tolerabilidad en la cohorte 3 fue similar entre las personas que tomaron R7128 y aquéllas que recibieron placebo. Se produjo un abandono en el día 7 por incumplimiento del protocolo. Se informó de un caso grave de pensamientos suicidas en un paciente con antecedentes psiquiátricos graves (incluyendo intentos previos de suicidio) y que había terminado R7128 hacía dos semanas y seguía en SOC.
Según la doctora Michelle Berry, directora médica de Pharmasset Inc., “este resultado indica que es innecesario proseguir los ensayos con la dosis de 1.500mg, ya que la dosis de 1.000mg puede proporcionar un mayor margen de seguridad en periodos de tratamiento más prolongados sin sacrificar la eficacia. Incluso la dosis de 500mg de R7128, en combinación con SOC, ha demostrado un porcentaje más alto de respuesta viral rápida (RVR) que interferón más ribavirina solos, lo que nos permite flexibilidad en la selección de dosis para futuros ensayos clínicos”.
R7128 es un profármaco (esto es, una forma modificada) de la molécula PSI-6130. Esta molécula había sido por lo general bien tolerada, sin que se produjera ningún efecto adverso grave, en estudios previos con dosis de hasta 3.000mg.
Por otra parte, R7128 ya había mostrado en régimen de monoterapia una potente actividad antivírica dependiente de la dosis en cuatro cohortes de pacientes cuyo tratamiento convencional con interferón y ribavirina había fracasado (véase La Noticia del Día 02/01/08).
En otro estudio de fase I de 4 semanas, efectuado a principios de año con 50 pacientes con infección crónica por VHC de genotipo 1 y sin experiencia en tratamiento, la tasa de respuesta viral a las 4 semanas en el grupo que recibió la dosis de R7128 de 1.500mg, dos veces al día, en combinación con SOC fue del 85% (algo inferior a la lograda en la cohorte 3 con la dosis de 1.000mg), mientras que en el grupo que recibió 500mg, dos veces al día, con SOC la tasa de respuesta viral fue del 30%. En ambos casos la seguridad y la tolerabilidad fue comparable al grupo que recibió placebo con SOC. Por último, sólo el 10% de los pacientes en placebo más SOC alcanzó una carga viral indetectable.
El desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la hepatitis C debe considerarse una prioridad dadas las limitaciones de la actual terapia estándar con interferón pegilado y ribavirina. Esta urgencia es, si cabe, mayor para las personas coinfectadas por VHC y VIH, razón por la cual es muy importante que las compañías farmacéuticas incluyan en los futuros ensayos de fase III de fármacos para la hepatitis C a participantes con dicha coinfección.
Fuente: NATAP / Elaboración propia.
Referencia: Pharmasset, Inc. Pharmasset Reports Preliminary Results of a 4-week Combination Study of R7128 for the Treatment of Chronic Hepatitis C. Press release. August 5, 2008.
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