Durante la III Conferencia Internacional de la IAS sobre Patogénesis y Tratamiento del VIH se han presentado datos actualizados de tres fármacos en investigación que pertenecen a la familia de los inhibidores de la entrada: maraviroc (UK-427,857), vicriviroc (SCH 417690) y aplaviroc (GSK 873140), que están siendo desarrollados por Pfizer, Schering-Plough y GlaxoSmithKline respectivamente.
Este tipo de inhibidores de la entrada, que actúan bloqueando el correceptor CCR5 (de ahí que se los llame también antagonistas del CCR5) representan un nuevo mecanismo de acción. Actúan al unirse a uno de los correceptores, la quimiocina CCR5, en la superficie de la célula inmunitaria, que es esencial para que el VIH pueda entrar en la célula y se produzca la infección.
Pfizer presentó datos sobre seguridad y eficacia de los estudios de Fase I/IIa de selección de múltiples dosis de su antagonista del CCR5, maraviroc (UK-427,857). El estudio se llevó a cabo con voluntarios sanos y con pacientes con VIH. Los investigadores ofrecieron datos de seis estudios de dosis múltiple. Estos estudios incluyeron 7 días de dosificación a la máxima dosis estudiada de 1200mg una vez al día (QD) y 28 días de dosificación a la dosis clínica más alta propuesta de 300mg dos veces al día (BID).
Un total de 195 pacientes, de los cuales 66 viven con VIH y 40 eran mujeres, recibieron maraviroc. Los efectos secundarios más comunes relacionados con el tratamiento fueron dolor de cabeza, mareos, náuseas, astenia, flatulencia y rinitis. La mayoría de ellos fueron de grado leve o moderado. En las dosis elevadas y en la de 300mg BID el perfil de efectos secundarios fue similar al observado con el placebo.
No se informó de efectos secundarios graves y las interrupciones relacionadas con el tratamiento fueron escasas: tres por hipotensión postural (2 en la dosis de 600mg QD y 1 en el placebo), una por elevación de las transaminasas (300mg BID) y otra por exantema (en el placebo).
Aumentos clínicamente significativos en los análisis de la función hepática se produjeron en 7 pacientes en dosis oscilantes de maraviroc, sin que haya una relación clara con la frecuencia/dosis (4 personas tuvieron >3xULN de transaminasas y 3 tuvieron de > 1,25 a <2xULN de bilirrubina). Elevaciones leves/moderadas en la creatinina (<2xULN) se observaron en un solo estudio con la dosis de 1200mg QD y con el placebo.
Diez días en monoterapia con maraviroc con dosis de 300mg QD y 300mg BID en pacientes con VIH resultó en reducciones medias máximas de ARN de VIH de 1,60 y 1,84 log10, respectivamente.
Los autores señalan: “El programa de desarrollo ha demostrado que hasta la fecha maraviroc es bien tolerado en las dosis elevadas y en la de 300mg BID y que los 10 días de monoterapia resultaron en reducciones significativas de la carga viral”.
Schering-Plough presentó los resultados de un estudio multicéntrico que evaluó la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antiviral de la monoterapia con vicriviroc, administrado a personas con VIH. Un total de 48 pacientes con VIH se inscribió en este estudio de aumento de dosis secuencial con el fin de evaluar 10mg, 25mg y 50mg BID de vicriviroc frente al placebo durante 14 días.
En cada una de las tres cohortes (n=16), 12 pacientes recibieron vicriviroc y cuatro recibieron placebo en un diseño ciego y con distribución aleatoria. Los participantes eran o naïve a los tratamientos o no habían tomado tratamiento antirretroviral durante un mínimo de ocho semanas antes de la inscripción, tenían sólo virus con tropismo al CCR5 y recuentos de CD4 superiores a 200 células/mm3. A todos los participantes se les siguió durante 14 días más después de completar la dosificación.
Los resultados muestran que vicriviroc fue seguro y bien tolerado. El análisis de los perfiles farmacocinéticas en los tres niveles de dosis mostraron proporcionalidad de dosis con valores de la Cmin constantes sobre la IC 90 (concentración inhibitoria) de SCH 417690.
No hubo una supresión estadísticamente significativa de ARN de VIH relacionada con la dosis en los tres grupos. Las reducciones medias de log10 en el ARN del VIH fueron de 0,93, 1,49 y 1,62 para los grupos de dosificación de 10mg BID, 25mg BID, y 50mg BID, respectivamente. Las dosis de 25 y 50mg BID mostraron un efecto antiviral máximo similar que fue superior a la dosis de 10mg BID. El ARN del VIH volvió lentamente al nivel basal tras completar la dosificación. Los recuentos de CD4 también mejoraron durante el tratamiento.
A partir de estos hallazgos los autores concluyen: “SCH 417690 [vicriviroc] mostró una potente actividad antiviral contra las cepas del VIH que utilizan el CCR5 en las dosis estudiadas”.
Se espera que en otoño de 2005 comience la Fase III de vicriviroc.
También durante la III Conferencia de la IAS , GlaxoSmithKline anunció el inicio de los ensayos de fase III de aplaviroc (GSK 873140). Este inhibidor de la entrada en investigación inhibe selectivamente la unión de la superficie del VIH con el correceptor CCR5 de la superficie de la célula y produce cambios en la conformación del receptor por medio de un mecanismo alostérico. La inhibición alostérica se produce cuando una interacción en una región de una proteína previene la función de otra parte de la proteína, lo que afecta a la interacción del virus con la célula, dado que el VIH no puede usar la entrada bloqueada del CCR5.
Fuente: www.hivandhepatitis.com
Referencia: M McHale and others. Overview of phase 1 and 2a safety and efficacy data of maraviroc (UK-427,857). Abstract TuOa0204 (oral). 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. July 24-27, 2005. Rio de Janeiro , Brazil . / D Schuermann and others. SCH 417690: Antiviral Activity of a Potent New CCR5 Receptor Antagonist. Abstract TuOa0205 (oral). 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. July 24-27, 2005. Rio de Janeiro , Brazil . / GlaxoSmithKline. GlaxoSmithKline Begins Phase III Trials with Aplaviroc (873140)—an Entry Inhibitor for HIV Treatment. Press Release. July 25, 2005.
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