El pasado mes de julio anunciábamos que la FDA estadounidense había otorgado a brecanavir (hasta ahora conocido como GW640385) la vía acelerada para su aprobación (véase La Noticia del Día 21/07/05). Esta concesión, que significa que podría estar antes en el mercado de lo que sería habitual, se fundamentó en datos in vitro y clínicos que sugerían que este inhibidor de la proteasa (IP) experimental es activo frente a virus con distintos grados de resistencia a otros IP. En el laboratorio ha mostrado una potencia hasta cien veces superior a los IP disponibles. Pero los hallazgos en el tubo de ensayo no siempre se correlacionan con lo que pasa cuando el fármaco lo toman humanos.
Brecanavir, que está desarrollando Vertex Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline (GSK), tiene otra característica que le puede convertir en un IP atractivo: al parecer no inhibe ni induce el conjunto enzimático CYP3A4, la vía de metabolización hepática habitual de los IP y de muchos otros fármacos. Lo que quiere decir que probablemente tenga menos interacciones con otros fármacos que otros IP disponibles.
A mediados del pasado mes de diciembre en Washington, en la 45 Conferencia Anual Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC) se presentaron resultados a 24 semanas de un estudio de Fase II de brecanavir que sigue en marcha. Un total de 25 hombres y 6 mujeres fueron incluidos en este ensayo sin reparto aleatorio. Empezaron a tomar brecanavir/ritonavir a dosis de 300/100mg dos veces al día más dos nucleósidos entre los siguientes: AZT, ddI, d4T, 3TC o emtricitabina, pero no tenofovir. La mediana de la carga viral al inicio del tratamiento fue de 4,71 log (unas 51.000 copias/ml) y el recuento mediano de CD4 de 311 células/mm3.
De las 31 personas, un subgrupo de 6 tenían virus resistentes a IP con una mediana de 7 mutaciones primarias a los IP (rango 4 a 9) y 5 mutaciones asociadas a nucleósidos (rango 1 a 6). En comparación con el total de los participantes éste grupo tenía una mediana de carga viral basal más baja (3,89 log o unas 9.500 copias/ml) y una mediana de recuentos de CD4 basales superior (389 células/mm3).
El análisis más estricto de eficacia del tratamiento, que cuenta las pérdidas de seguimiento como fracasos, determinó que 25 de los 31 pacientes (81%) tenía una carga viral inferior a 400 copias/ml a la semana 24, y que 24 de 31 (77%) la tenían por debajo de 50 copias/ml. El descenso mediano de carga viral fue de 3,3 log entre el grupo de personas cuyo virus guardaba total sensibilidad a los IP, y de 2,2 log en el grupo con mutaciones que confieren resistencia a IP.
Antes de la semana 24 hubo 4 abandonos, en dos casos por efectos secundarios: una persona tuvo náuseas y vómitos y otra persona, coinfectada con hepatitis C, tuvo elevaciones de enzimas hepáticas de grado 3. En conjunto un total de 10 participantes tuvo al menos un efecto secundario durante estas primeras 24 semanas de tratamiento con brecanavir, siendo la fatiga la más común 4 (13%).
Las alteraciones de laboratorio de grado 3 o 4 incluyeron elevaciones de creatina fosfoquinasa (un indicador de problemas renales) en 3 personas (10%), triglicéridos altos en 2 casos (6%), elevaciones de AST en un caso y de Gamma GT en otro. El colesterol total aumentó una media de 30,9 mg/dL.
Los investigadores no usaron tenofovir porque todavía no se ha estudiado a fondo su interacción con brecanavir. En un ensayo aparte con 35 voluntarios sin VIH se encontró que brecanavir junto a ritonavir a dosis de 300/100mg dos veces al día aumentaba el ABC (área bajo la curva de concentración-tiempo) de tenofovir en un 32% y la Cmax (concentración máxima) en un 24%. Además el ABC de brecanavir aumentó un 15% con tenofovir y la Cmax un 17%. Ritonavir también aumentó su ABC (39%) y Amas (33%).
El equipo de GSK dice que no es necesario ajustar esta dosis experimental de brecanavir, aunque pide a los clínicos que vigilen más de cerca los posibles efectos secundarios. De hecho, un voluntario sin VIH tuvo que dejar este estudio de interacciones por elevación de creatinina, un marcador asociado a la función renal. Este problema no es raro con tenofovir, pero habrá que ver si también está relacionado con brecanavir. Esta dosis, sin embargo, no es la definitiva. GSK llevará ahora a cabo un estudio para probar distintas dosis con 130 personas con VIH y una o más mutaciones primarias a IP.
Fuente: Mark Mascolini para NATAP (www.natap.org) / Elaboración propia
Referencia: Ward D, Lalezari J, Thompson M, et al. Preliminary antiviral activity and safety of 640385/ritonavir in HIV-infected patients (study HPR10006): an 8-week interim analysis. 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. December 16-29, 2005. Washington, DC. Abstract H-412.
Ford SL, Shelton MJ, Murray SC, et al. A study to investigate the interaction between 640385/ritonavir and tenofovir in healthy subjects. 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. December 16-29, 2005. Washington, DC. Abstract A-1198.
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