“Creemos que los niños están alcanzando unas concentraciones de rifampicina en suero mucho menores que las de los adultos”, afirmó el profesor Peter Donald, de la Universidad de Stellenbosch (Sudáfrica), que añadió: “Consideramos que deberían aumentarse las dosis recomendadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS).”
Antecedentes
Rifampicina constituye un fármaco esencial en el manejo de la tuberculosis, pero existen muy pocos datos referentes a la farmacocinética del mismo en niños y ningún tipo de información sobre ésta en niños con VIH.
Para compensar esto, de 2004 a 2006 su equipo inscribió a niños en un estudio farmacocinético en el Hospital Brooklyn de Enfermedades Torácicas en Ciudad del Cabo (Sudáfrica). Los niños, con y sin VIH, tenían una edad comprendida entre 3 meses y 13 años y presentaban formas graves de tuberculosis. Un dietista cualificado valoró su estado nutricional (antropometría) empleando una metodología estándar.
Las evaluaciones farmacocinéticas se realizaron en dos ocasiones, en torno al primer y cuarto mes de tratamiento. Para ello, se tomaron muestras sanguíneas de forma secuencial 1; 1,5; 3; 4 y 6 horas después de recibir la dosis para medir las concentraciones en plasma. Los niños tenían que estar en ayunas al menos desde la medianoche anterior. Se calcularon las concentraciones a las dos horas.
A los niños se les administró una formulación, en dosis fija, del régimen antituberculoso estándar (elaborado por Sandoz), que suponía una dosis media de 9,61-3mg por kilogramo de peso corporal.
Características de los participantes
El estudio contó con 60 niños, veintiséis de los cuales tenían VIH (con una media de edad de 3,73 años) y treinta y cuatro no estaban infectados por el virus. La media de edad fue de 4,05 años. Seis de estos niños abandonaron el estudio.
El diagnóstico basal y las características clínicas y radiológicas de la tuberculosis fueron similares entre los dos grupos de niños, con excepción del resultado de la prueba cutánea (Mantoux), cuya probabilidad de dar un resultado positivo fue superior en el caso de los niños sin VIH. No obstante, los niños con el virus presentaron un estado nutricional peor, con más casos de marasmo (38 frente a 9%, p <0,01) o kwashiorkor marásmico (19 frente a 9%, p <0,04). [Nota: marasmo y kwashiorkor son dos formas de desnutrición proteica y calórica.]
Parámetros antropométricos y cantidad diaria recomendada (mg/L) uno y cuatro meses después del tratamiento:
|
|
Con VIH N=21 (Desviación estándar) |
Sin VIH N= 33 (Desviación estándar) |
p |
|
Mes 1 (m1) |
12,26 (5,18) |
13,97 (6,94) |
0,30 |
|
Mes 4 (m4) |
13,06 (5,38) |
15,04 (8,01) |
0,29 |
|
M1 |
86,80 (16,22) |
91,53 (20,85) |
0,36 |
|
M4 |
89,26 (16,39) |
93,67 (20,37) |
0,40 |
|
M1 IMC* |
15,59 (1,62) |
15,71 (1,91) |
0,80 |
|
M4 IMC |
15,74 (1,53) |
16,05 (1,71) |
0,51 |
|
M1 Circunferencia braquial (cm) |
14,28 (2,16) |
15,07 (2,39) |
0,21 |
|
M4 Circunferencia braquial (cm) |
14,44 (2,22) |
15,46 (2,63) |
0,16 |
|
M1 Proteína C reactiva en suero |
39,97 (54,55) |
13,42 (17,96) |
0,06 |
|
M4 Proteína C reactiva en suero |
22,47 (22,28) |
4,15 (4,96) |
0,002 |
*IMC: índice de masa corporal.
Resultados
Las concentraciones de rifampicina en suero fueron menores de las previstas y tendieron a ser ligeramente inferiores en los niños con VIH, aunque los intervalos de confianza se solaparon.
Un mes después del tratamiento, la media de la concentración de rifampicina en las seis horas posteriores a la dosis (área bajo la curva, ABC0-6) fue de 14,9 y 18,1 µg h/mL en los niños con y sin VIH, respectivamente. A los cuatro meses desde el inicio de la terapia, las concentraciones subieron hasta los 16,52 y 17,94 µg h/mL, de manera respectiva (p= 0,59).
La media de la concentración a dos horas fue de 3,9 y 4,8 µg/mL, respectivamente (p= 0,20), un mes después del inicio del tratamiento, y de 4,0 y 4,6 µg/mL (p= 0,33) a los cuatro meses de su comienzo.
Estos valores son “muy bajos” según el profesor Donald, ya que la literatura científica recomienda intentar alcanzar concentraciones próximas a 8-20 µg/mL a las dos horas de la dosificación. Para tener un efecto bactericida sobre las micobacterias, se necesita una concentración de unos 10-15 µg/mL, lo que en adultos, por lo general, se consigue con una dosis de 10 mg/kg.
Así, las actuales directrices de la OMS recomiendan que la dosis diaria e intermitente para adultos y niños esté en torno a 10 mg/kg (rango: 8-12).
No obstante, este estudio sugiere que esas recomendaciones de dosis pueden no bastar para los niños. “El cálculo de las concentraciones a las dos horas, en el caso de la mitad de los niños de nuestro estudio, arrojó un valor inferior a 4 µg/mL”, declaró el profesor Donald, quien añadió: “Por tanto, es necesario realizar un ajuste de las dosis de rifampicina, especialmente en el caso de los niños pequeños.”
Señaló que, en otros campos, se emplea el área de la superficie corporal (ASC) para determinar las dosis apropiadas para los niños.
Otro informe de hace varios años aplicó estos cálculos a rifampicina.
La dosis de este fármaco calculada según el ASC (Ansel y Stoklosa, 2001) sería:
|
Peso (kg) |
Dosis de 10 mg/kg |
Dosis según el ASC |
Dosis ASC en mg/kg |
|
2 |
20 |
54 |
27 |
|
3 |
30 |
69 |
23 |
|
4 |
40 |
84 |
21 |
|
5 |
50 |
99 |
19,8 |
|
10 |
100 |
162 |
16,2 |
|
15 |
150 |
216 |
14,4 |
|
20 |
200 |
288 |
14,4 |
|
25 |
250 |
330 |
13,2 |
|
30 |
300 |
372 |
12,4 |
|
35 |
350 |
414 |
11,8 |
Otro médico del público preguntó si todo esto era teórico, ya que la dosis recomendada en la actualidad parece funcionar bien en la mayoría de los niños.
El profesor Donald replicó: “Muchos niños con tuberculosis presentan realmente una infección muy reducida. Las dosis recomendadas hoy pueden funcionar bien con estos niños, pero creo que para casos más graves de tuberculosis infantil necesitamos una concentración similar a la utilizada en adultos. Tendemos a emplear 10-20 mg/kg en niños manipulando la formulación en dosis fija.”
El investigador también sugirió que la dosis de isoniazida puede ser demasiado baja en niños con formas graves de tuberculosis (este tema será tratado con más detalle en un próximo ejemplar de HATIP).
Referencias: Donald PR, et al. Rifampicin plasma concentrations in children hospitalised for the management of severe tuberculosis. 39th IUATLD World Conference on Lung Health, abstract PC-82005-19, Paris, 2008.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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