Tenofovir (al igual que lamivudina [3TC, Epivir®], emtricitabina [Emtriva®] y, en menor medida, entecavir [Baraclude®]) presenta una actividad dual frente al VIH y el VHB. Si se emplea uno de estos fármacos de forma aislada, se puede producir la selección de cepas virales resistentes al mismo. Aunque tenofovir ofrece una barrera relativamente alta frente al desarrollo de resistencias, las actuales directrices de tratamiento recomiendan que las personas coinfectadas por VIH/VHB incluyan en su tratamiento antirretroviral dos fármacos con actividad dual.
Karine Lacombe, de INSERM (París, Francia), y su equipo de colaboradores examinó el control a largo plazo de la hepatitis B, los brotes virales y el desarrollo de resistencia en pacientes coinfectados por VIH/VHB que tomaban tenofovir.
El estudio contó con 165 pacientes coinfectados inscritos en la Cohorte Nacional Francesa del VIH-VHB en siete centros, entre mayo de 2002 y mayo de 2003. Todos los participantes iniciaron una terapia antirretroviral que contenía tenofovir y habían recibido el fármaco durante, al menos, seis meses en el momento del análisis, con una duración mediana de 31 meses.
El equipo de investigadores realizó pruebas para cuantificar la carga viral del VHB, determinar el genotipo de este virus, medir las concentraciones de tenofovir en sangre, comprobar la existencia de mutaciones que confieren resistencia, y realizar un seguimiento de las funciones hepática y renal.
Los participantes en el estudio presentaban una infección por VIH bien controlada, con una mediana de recuento de CD4 de 370 células/mm3 y una carga viral cercana a las 70 copias/mL (un 55% de ellos por debajo de 50 copias/mL).
La mediana de la carga viral basal del VHB fue de aproximadamente 1.800 UI/mL (21% por debajo de 60 UI/mL). La mayoría de los pacientes (72%) mostró un VHB de genotipo A, mientras que los genotipos D, E y G oscilaron entre un 8 y 12%. La mayor parte de los participantes (63%) dio positivo en la prueba del antígeno "e" de la hepatitis B. En torno a tres cuartas partes también recibieron lamivudina, antes (72%) o durante (76%) la terapia con tenofovir.
Los participantes del estudio fueron definidos como no respondedores si presentaban una carga viral del VHB por encima de 2.000 UI/mL de forma persistente a pesar del tratamiento; los rebotes como aquellos casos en que la carga viral del VHB aumentó y permaneció por encima de 2.000 UI/mL después de una supresión, y los "repuntes" como los casos en que se alcanzó una supresión de la carga viral por debajo de 2.000 UI/mL, pero en los que, intermitentemente, se superaba este nivel.
El tratamiento con tenofovir supuso una mejoría significativa de la función hepática. La media del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) disminuyó de 79 UI/mL al inicio a 40 UI/mL, mientras que la del nivel de aspartato aminotransferasa (AST) bajó de 62 UI/mL a 33 UI/mL. La función renal no cambió de forma significativa [un motivo de posible preocupación, ya que tenofovir puede provocar toxicidad renal].
La carga viral del VHB disminuyó por debajo de 2.000 UI/mL tras una mediana de ocho meses. Al final del período de seguimiento, una inmensa mayoría (90%) de los participantes fueron clasificados como controladores (la carga viral de este virus estaba por debajo del nivel indicado). La doctora Lacombe explicó que, empleando una prueba más sensible, se comprobó que la mayoría de estos pacientes realmente presentaba una carga viral indetectable del VHB, por debajo incluso de 12 UI/mL.
Un total de 17 pacientes (10%) no alcanzó una supresión sostenida del VHB, incluyendo tres personas (2%) que nunca lograron la supresión y que fueron clasificadas como no respondedoras.
Seis pacientes (que sufrieron un rebote viral) vieron como su carga viral del VHB aumentaba y permanecía por encima de 2.000 UI/mL después de una supresión anterior. Los ocho pacientes restantes (5%) experimentaron aumentos transitorios de la carga viral del VHB por encima de este nivel (repuntes).
Sin embargo, tras medir las concentraciones en sangre de tenofovir, el equipo de investigadores descubrió que los niveles fueron inadecuados en la mayoría de estas personas. Entre los participantes en que los niveles de fármaco fueron considerados adecuados, sólo seis no consiguieron alcanzar una supresión sostenida de la carga viral del VHB: dos casos de rebotes (1%) y cuatro de repuntes (3%).
Al examinar únicamente los dos casos de auténticos rebotes, la carga viral del VHB aumentó una mediana de 23 meses después del inicio de tenofovir, en un abanico de 20 a 25 meses. Los dos pacientes presentaban un virus de genotipo A. Uno de ellos estaba tomando también lamivudina y el otro lo había hecho anteriormente.
Entre los cuatro participantes que experimentaron los auténticos repuntes, éstos se produjeron una mediana de 22 meses después de iniciar la toma de tenofovir (20-35 meses). Los genotipos del VHB fueron diversos: un paciente tenía el genotipo A, otro el A/G, otro el G y otro tenía tanto el A/G como el D. Dos participantes tomaban también lamivudina, mientras que los otros dos no la habían recibido nunca. Los repuntes fueron pequeños, alcanzando un máximo de carga viral de unas 4.700 UI/mL.
En los dos casos de rebotes verdaderos y en tres de los cuatro de repuntes verdaderos se encontró la mutación de polimorfismo L217R. Además, el VHB de dos personas mostraba mutaciones no relacionadas previamente con la resistencia a fármacos: S219A en un caso de rebote y R274W en un caso de repunte.
Los rebotes y repuntes de la carga viral del VHB produjeron aumentos de los niveles de ALT en algunos pacientes, aunque no se registraron síntomas clínicos.
El equipo de investigadores concluyó que la supresión viral en pacientes coinfectados por VIH/VHB tratados con tenofovir se produce de forma rápida y sostenida, ya que más del 98% de éstos (contando los respondedores y los que sufren repuntes) controla la hepatitis B cuando se consiguen unos niveles de fármaco adecuados.
Referencia: Lacombe, K et al. HBV blippers and rebounders under treatment with tenofovir in HIV/HBV co-infection. Sixteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, abstract 100, 2009.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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