Sin embargo, el equipo de investigadores del estudio también descubrió -para su sorpresa, según afirmaron- que los niveles intracelulares (en el interior de las células) del metabolito activo de estos fármacos, el trifosfato (TP), fueron menores de los esperados en los glóbulos blancos (linfocitos) del semen que en células sanguíneas semejantes. En el caso de AZT, los niveles intracelulares del fármaco en los linfocitos-T seminales alcanzaron sólo un tercio de los detectados en células similares en la sangre.
Los hallazgos, publicados en la edición de junio de Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, sugieren que, si bien los virus libres en el semen pueden ser suprimidos con éxito por los análogos de nucleósido, las variaciones individuales del metabolismo del fármaco entre los pacientes pueden permitir que queden algunos linfocitos en semen capaces de transmitir el VIH.
El estudio, realizado por las Universidades de Carolina del Norte y Puerto Rico (EE UU) y financiado por GlaxoSmithKline (GSK), fue el primero que intentó medir de forma longitudinal los niveles de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) en semen a lo largo de un periodo de 12 horas, dentro y fuera de la célula.
Esto es importante porque el modo en que se metabolizan los fármacos en el organismo implica que sus niveles en sangre y semen pueden no alcanzar picos y valles de forma simultánea. Por tanto, la realización de unas medidas únicas de muestras tomadas en un momento específico después de la dosis podría ofrecer una visión inadecuada de la verdadera relación entre las concentraciones en plasma sanguíneo y plasma seminal (PSa/PSe).
La realización de una serie de medidas longitudinales permite el cálculo del área bajo la curva (ABC; que sirve para valorar la exposición total al fármaco a lo largo de un periodo de tiempo específico), lo que ofrece una estimación mucho más fiable de esta importante relación. Los autores calcularon que si se empleaba una única medida, el valor mínimo probable de la relación PSa/PSe (el límite inferior del intervalo de confianza del 95%) podría estar entre el 60% y el 285% del valor observado. No obstante, cuando se compararon los valores del ABC0-12 (el área bajo la curva desde el momento de la dosis hasta las 12 horas posteriores) en sangre y semen, el verdadero valor mínimo probable del cociente PSa/PSe estaría entre el 47% y el 87% del valor observado, un intervalo mucho menos variable.
Los motivos por los que no se ha realizado antes un estudio longitudinal son en parte técnicos, ya que la obtención, el procesado y el análisis de las células para determinar los niveles de fármaco en su interior es un procedimiento complejo y caro (en comparación con la simple medida de los niveles en plasma), y aún más si se desea hacer una serie de mediciones en distintos momentos temporales. De cualquier modo, esta limitación es principalmente logística.
El mejor método para extraer las muestras de semen es mediante la masturbación, un procedimiento que presenta dificultades obvias si se necesitan cinco muestras a lo largo de un periodo de 12 horas. Aunque los pacientes sean capaces de hacerlo, las muestras extraídas y las concentraciones de fármacos en ellas no serían representativas.
Para superar este problema, el estudio tomó muestras de semen dos veces el primer día (inmediatamente después de la dosis y 12 horas más tarde), y después se pidió a los hombres que proporcionaran muestras en tres visitas externas distintas, correspondientes a 3, 6 y 9 horas después de tomar la dosis.
Se trató de un estudio reducido que se prolongó entre mayo de 2000 y junio de 2003, y que contó con 14 hombres. Todos se hallaban en la treintena (rango de edad: 34-40), la mitad era de etnia blanca y la otra mitad de origen afroamericano. No eran pacientes que necesitasen terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) y eran lo que se conoce como “progresores lentos”. La media de su recuento de CD4 fue de 512 células/mm3 y la de su carga viral en el momento de entrar en el estudio fue de 400 copias/mL. Ninguno tenía otras infecciones de transmisión sexual (ITS).
Dado el grado de supresión viral logrado, cinco pacientes recibieron AZT más 3TC sin un tercer fármaco. Otros cinco tomaron un inhibidor de la proteasa sin potenciar (tres de ellos nelfinavir [Viracept®] y dos indinavir [Crixivan®]), mientras que los cuatro restantes tomaban un ITINN (tres efavirenz [Sustiva®] y uno nevirapina [Viramune®]) junto con AZT/3TC. Como se indica más arriba, todos los hombres, excepto uno, presentaban cargas virales por debajo de 50 copias/mL al final de las dos semanas (la media del periodo de seguimiento fue de cuatro semanas).
El cociente PSe/PSa de la concentración de zidovudina en plasma (extracelular) fue de 2,28. En otras palabras, el ABC0-12 fue más de dos veces mayor en semen que en plasma sanguíneo (3.790 nanogramos por mililitro por hora [ng/mL] en semen frente a 1.479 ng/mL en sangre). En el caso de 3TC, el cociente PSe/PSa fue de 6,67, lo que supone una exposición casi siete veces mayor de 3TC en semen que en sangre (31.084 ng/mL en semen frente a 4.924 ng/mL en sangre).
En términos de niveles intracelulares de los fármacos fosforilados (AZT-TP y 3TC-TP), el cociente Pse/PSa de 3TC-TP fue de 1,0. Dicho de otro modo, había tanto fármaco en las células del semen como en las de la sangre. Sin embargo, en el caso de AZT-TP, el cociente fue de 0,36, lo que significa que en los linfocitos seminales había la tercera parte del nivel de fármaco encontrado en los de la sangre.
Estos cocientes pueden variar dependiendo de factores como el grado de la infección por VIH y de la activación inmunológica asociada con las ITS. Zidovudina se metaboliza con más facilidad por los linfocitos-T activados que por los quiescentes, mientras que en el caso de 3TC sucede justo lo contrario. Por tanto, puede haber mayores niveles de AZT-TP en hombres que tengan, o hayan tenido recientemente, ITS que cursen con inflamación o cargas virales del VIH más altas. El equipo de investigadores menciona que un estudio previo no longitudinal con tenofovir (Viread®), un fármaco que penetra en las células con más facilidad dado que ya está fosforilado, descubrió un cociente PSe/PSa de 1,0.
Las vidas medias intracelulares de AZT-TP y 3TC-TP son de 10,2 y 25 horas, respectivamente; asimismo, el estudio evidenció unos niveles de fármacos intracelulares bastante constantes: el AZT-TP varió unas dos veces a lo largo de las 12 horas, mientras que el 3TC-TP casi no lo hizo. Los niveles extracelulares de fármaco en plasma fueron mucho más estables en el caso del semen -con una variación, como mucho, de 8 veces en el caso de los niveles de AZT a lo largo de las 12 horas- que en sangre, donde se produjo una diferencia de los niveles de AZT de 900 veces. En el caso de 3TC, se observó una variación en sangre de 8 veces, pero en semen el aumento fue como mucho del 50%.
El participante que presentó los menores niveles intracelulares de AZT y 3TC en el semen fue también el único que no consiguió alcanzar una carga viral indetectable de acuerdo con el protocolo de estudio. Si bien éste es demasiado reducido (14 personas) como para extraer ninguna conclusión a partir de este hallazgo, especialmente debido a que la persona implicada no se sometió a ninguna prueba para comprobar si el virus presentaba resistencia a fármacos, puede sugerir que la variabilidad entre pacientes respecto a los niveles intracelulares en semen de los nucleósidos podría ser un factor que influye en la transmisión del VIH resistente a fármacos.
Aunque, en general, el estudio ofrece noticias esperanzadoras sobre las concentraciones de fármaco en semen, su tamaño es demasiado reducido para poder correlacionar estos niveles de fármacos con la carga viral y la respuesta de CD4. El paciente con los menores niveles intracelulares de fármaco en semen también fue el que no consiguió alcanzar un nivel indetectable de carga viral, según el protocolo del estudio. Con todo, esto se definió muy estrictamente: el hombre había estado tomando terapia dual con AZT/3TC durante 3,5 años antes de entrar en el estudio y había mantenido un nivel de carga viral indetectable. A la semana 2, presentó un único repunte viral pasajero hasta 880 copias/mL en semen, pero no en sangre, pero después volvió de nuevo a niveles indetectables y permaneció así durante las 32 semanas de seguimiento.
La principal utilidad de este estudio será que puede servir como una calibración para estudios de mayor tamaño: Implica, como señalan los expertos, que en el futuro “un único cociente de concentraciones PSe/PSa puede servir como una representación de la exposición intracelular del fármaco en el tracto genital masculino”. Los autores consideran que se deberían llevar a cabo más estudios en hombres sobre la replicación del VIH y las ITS activas.
Referencia: Dumond JB, et al. Differential extracellular and intracellular concentrations of zidovudine and lamivudine in semen and plasma of HIV-1-infected men. J Acqu Immune Defic Syndr. 2008; 48(2):156-162.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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