Medicamentos genéricos para el tratamiento de la hepatitis C
El doctor James Freeman, en su intervención en la ILC 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
Las versiones genéricas de los antivirales de acción directa (DAA, en sus siglas en inglés), adquiridas en China y la India por personas incapaces de conseguir tratamiento en sus propios países, resultaron igual de seguras y eficaces que los productos de marca, según ha concluido un estudio con 139 pacientes monitorizados por el doctor australiano James Freeman. Los resultados fueron presentados en una sesión de última hora sobre investigación en el Congreso Internacional del Hígado, celebrado recientemente en la ciudad de Barcelona.
El elevado coste de los DAA de marca ha llevado al racionamiento del tratamiento, a la lentitud en la aprobación de los fármacos y al rechazo de la cobertura de los seguros privados en muchos países. Muchas personas, incapaces de obtener el tratamiento contra la hepatitis C a través de la atención sanitaria existente, han recurrido con desesperación al club de compradores FixHepC para conseguir ayuda en la obtención de versiones genéricas de sofosbuvir, sofosbuvir/ledipasvir y daclatasvir.
La importación de fármacos para el uso personal está permitido por la regulación de aduanas de Australia y el Reino Unido, y otros muchos países cuentan con una normativa que permite la importación de pequeñas cantidades de medicamentos para el uso personal o llevarlos en el equipaje personal al pasar por aduanas. El club de compradores FixHepC proporcionó asesoramiento e información sobre cómo hacer esto de forma segura y legal, empezando en Australia, pero pronto empezaron a responder también a preguntas de personas en Europa, Norteamérica, Nueva Zelanda y el sudeste asiático.
FixHepC recomienda a las personas que recurren al club de compradores para obtener versiones genéricas de los fármacos frente a la hepatitis C que soliciten los productos a empresas indias que hayan sido sometidas a una inspección de fabricación por parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y que cuenten con un historial de fabricación de fármacos antirretrovirales de alta calidad y en grandes cantidades para el tratamiento de la infección por VIH. FixHepC es capaz de proporcionar información sobre qué empresas tienen esta experiencia. De todos modos, es importante señalar que, hasta la fecha, ninguna empresa fabricante de DAA ha solicitado (ni recibido) la precualificación de la OMS para productos de la hepatitis C. La precalificación de la OMS es el estándar de oro de los productos genéricos y la OMS ha hecho un llamamiento a los fabricantes a que presenten productos de la hepatitis C para su precalificación a fin de establecer una confianza en la calidad de los DAA genéricos.
El proyecto FixHepC empleó una prueba utilizada en la fabricación farmacéutica para analizar la medicación encargada por las personas que utilizan su servicio, a fin de comprobar que los productos contenían la cantidad declarada del ingrediente activo.
Los resultados provisionales del estudio (cuatro semanas después de completar el tratamiento) evidencian que, en conjunto, el 94,4% de las personas que recibieron versiones genéricas de los DAA presentaron una respuesta virológica sostenida en ese momento temporal, unos resultados similares a los de las versiones de marca en cohortes en entornos reales (véase más adelante para más detalles al respecto).
Los hallazgos recibieron una prolongada ovación por parte del numeroso público de especialistas hepáticos. Muchas de estas personas manifestaron su frustración durante la conferencia por los elevados precios de los DAA y el racionamiento de estos fármacos realizado por gobiernos y aseguradoras debido a su coste.
Sin embargo, el estudio presentado por el doctor Freeman representa la punta del iceberg en lo que se refiere al impacto de los fármacos genéricos sobre el tratamiento de la hepatitis C. Aunque obtener fármacos genéricos puede ayudar a muchas personas a las que actualmente se les niega el tratamiento por el precio, la compra del tratamiento por correo no supone una solución sostenible a un importante problema de salud pública. Solo una combinación de la fijación de unos precios asequibles por parte de las empresas y el compromiso por parte de los gobiernos de proporcionar tratamiento frente a la hepatitis C permitirá conseguir un acceso generalizado a la cura de esta infección.
Activistas exigiendo el acceso al tratamiento frente a la hepatitis C en ILC 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
En el caso de países de ingresos medios y bajos, las versiones genéricas de los DAA ofrecen la posibilidad de disfrutar de un tratamiento asequible si los gobiernos y fabricantes pueden atravesar el laberinto de restricciones en las licencias voluntarias y aprovechar las flexibilidades del acuerdo de comercio TRIPS, que permite el uso de fármacos genéricos en determinadas circunstancias incluso aunque la patente esté vigente.
Varias de las sesiones de la conferencia pusieron de relieve el progreso ya realizado en algunos países como resultado de la disponibilidad de DAA genéricos. Los fabricantes de la India son capaces de elaborar un curso de tratamiento de DAA por menos de 300 dólares. A medida que crece el volumen de peticiones y aumenta el número de ofertas, es probable que los precios desciendan aún más como resultado de la competencia. La cobertura del tratamiento de la hepatitis C está creciendo en la India y Pakistán. En Egipto, el gobierno pretende tratar a 400.000 personas para el año 2017, principalmente a través del uso de productos genéricos. Sin embargo, para que Egipto alcance el objetivo de eliminación de la hepatitis C (una reducción como mínimo del 95% de las nuevas infecciones), será necesario un gran aumento del cribado de la infección y de los diagnósticos, así como la derivación a los servicios de atención adecuados.
En el encuentro de Barcelona, grupos de activistas hicieron un llamamiento para el acceso a los DAA genéricos, no solo en los países de rentas medias y bajas, sino también en los de ingresos elevados. Estas personas demandaron que se acabara con el racionamiento del tratamiento debido a su coste económico, señalando que la empresa Gilead ya ha ganado más de 32.000 millones de dólares con los fármacos para tratar la hepatitis C. Mientras que esta empresa cobra hasta 84.000 dólares por un ciclo de tratamiento con Sovaldi (sofosbuvir) en EE UU, las versiones genéricas de este medicamento pueden producirse en la India, costando menos de 300 dólares ese mismo tratamiento.
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Nueva combinación de genéricos se probará en ensayos clínicos
La iniciativa de Fármacos para Enfermedades Desatendidas (DNDi, en sus siglas en inglés) va a poner en marcha un ensayo clínico en Tailandia y Malasia para probar una combinación de sofosbuvir y ravidaspir (un inhibidor del complejo de replicación NS5A), en más de 800 personas infectadas por todos los genotipos del virus de la hepatitis C. De resultar segura y eficaz, la combinación, fabricada por la empresa egipcia Pharco, podría estar disponible a un precio de 300 dólares por todo el tratamiento, según declaró Bernard Pécoul, director ejecutivo de DNDi, con anterioridad al Congreso Internacional del Hígado, que se celebró recientemente en Barcelona.
Los estudios pretenden probar una combinación pangenotípica asequible y proporcionar datos para su aprobación regulatoria.
El disponer de un tratamiento pangenotípico asequible para tratar la hepatitis C permitiría que muchos países de ingresos bajos y medios puedan tratar a un amplio abanico de personas con hepatitis C sin necesidad de realizar pruebas de genotipado, lo que reduciría el coste de tratamiento de cada paciente.
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Campaña NOhep
Firma de la Declaración Conjunta de la Sociedad para la Eliminación de la Hepatitis Vírica. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
La adopción del compromiso de eliminar la hepatitis vírica como un objetivo alcanzable fue uno de los temas más destacados en el Congreso Internacional del Hígado. Los líderes de varias asociaciones de enfermedades hepáticas de Europa, EE UU, América Latina y Asia hicieron pública una Declaración Conjunta de la Sociedad sobre la Eliminación de la Hepatitis Vírica en el transcurso de la sesión inaugural, en donde se hace un llamamiento a aumentar los esfuerzos para diagnosticar y tratar la hepatitis B y C, con el fin de eliminar la amenaza para la salud pública que suponen las hepatitis víricas.
La Alianza Mundial contra la Hepatitis anunció que NOhep, una campaña internacional se pondrá en marcha el Día Mundial de la Hepatitis, como una plataforma web interactiva que puede utilizarse para poner en contacto a personas, organizaciones internacionales, de presión al gobierno y activistas. Las organizaciones y las personas podrán inscribirse como simpatizantes y descargarse los materiales de la campaña a partir del 29 de abril en el sitio web del Día Mundial de la Hepatitis.
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El tratamiento frente a la hepatitis C demuestra elevada eficacia en entornos reales
Numerosos estudios presentados en el Congreso Internacional del Hígado reflejaron que los antivirales de acción directa están alcanzando tasas de curación en la práctica clínica diaria similares a las observadas en los ensayos clínicos, por encima del 90% en casi todos los grupos de pacientes.
En uno de los estudios de mayor tamaño, un equipo de investigadores del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE UU (VA), analizó los resultados de más de 9.000 personas tratadas con combinaciones de DAA. Los datos resultantes fueron excelentes: dos combinaciones alcanzaron tasas de curación del 93%, similares a las observadas en los estudios de distribución aleatoria, que habían fijado unos criterios de elegibilidad estrictos y realizaron un seguimiento estrecho de los participantes.
Un informe de los resultados en Portugal, donde el tratamiento frente a la hepatitis C con sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) o sofosbuvir (Sovaldi) es accesible de forma generalizada desde 2015 tras una negociación de precios, reveló que la tasa general de curación de 1.069 pacientes que habían completado el tratamiento hasta enero de 2016 fue del 96%. El tratamiento también funcionó bien en personas con cirrosis, observándose tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) entre el 84 y el 94%. El estudio descubrió que los resultados fueron peores en personas infectadas por el genotipo 3 del virus, lo que pone de relieve la importancia de identificar regímenes de tratamiento de alta eficacia para el tratamiento de este genotipo.
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Tratamiento de la hepatitis C en personas con enfermedad hepática avanzada
El doctor Carlos Fernández Carrillo, en su intervención en ILC 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
Es preciso que los médicos tengan una conversación “en profundidad y franca” con los pacientes sobre los posibles riesgos y beneficios del uso de antivirales de acción directa (DAA) para tratar la hepatitis C en fases avanzadas de la enfermedad hepática, especialmente entre los que se encuentran esperando un trasplante de hígado, según se afirmó en el Congreso Internacional del Hígado.
Otro estudio descubrió que aunque el tratamiento con DAA mejoró la función hepática lo suficiente para permitir que el 20% de los pacientes pudieran salir de la lista de espera de trasplante de hígado, el 80% restante siguió necesitando el trasplante tras el tratamiento contra la hepatitis C, lo que pone de relieve la importancia de incrementar la disponibilidad de órganos para el trasplante aumentando el número de donantes con hepatitis C. La revisión de los datos procedentes de trasplantes de hígado de donantes con hepatitis C en EE UU entre 1995 y 2013 –también presentada en el Congreso Internacional del Hígado– evidenció que las personas con hepatitis C que recibieron un trasplante de hígado de un donante con VHC no tuvieron un mayor riesgo de fallecer o experimentar rechazo del órgano que las personas con hepatitis C que recibieron hígados procedente de personas sin VHC.
En la conferencia también se presentaron resultados de estudios que demuestran que las personas con cirrosis que habían recibido con anterioridad un tratamiento para tratar el carcinoma hepatocelular (HCC; cáncer de hígado), y que fueron tratados con DAA tuvieron un riesgo dos veces superior al esperado de desarrollar el carcinoma de nuevo, bien durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento. Los investigadores afirman que todas las personas con cirrosis que reciban tratamiento frente a la hepatitis C deberían seguir siendo monitorizados de forma estrecha tras completar el tratamiento en búsqueda de posibles signos de cáncer de hígado.
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El tratamiento de la hepatitis C en personas cuyo primer régimen de DAA fracasó
Eric Lawitz, del Instituto del Hígado de Texas, en su intervención en ILC 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
El tratamiento de la hepatitis C con las nuevas combinaciones de fármacos puede resultar muy eficaz en personas que no respondieron al primer ciclo de tratamiento con antivirales de acción directa (DAA), según evidenciaron estudios presentados en el Congreso Internacional del Hígado.
Existía la preocupación por el hecho de que el fracaso de un ciclo de tratamiento con DAA pudiera desembocar en la aparición de resistencias a fármacos, lo que podría reducir la eficacia de futuros intentos de curar la hepatitis C con un nuevo régimen.
Sin embargo, un estudio sobre variantes asociadas a resistencia del VHC en pacientes europeos descubrió que la mayor parte de los pacientes con experiencia en tratamiento cuyo virus tenía estas variantes presentaban una elevada probabilidad de responder a un posterior régimen de tratamiento.
Los nuevos regímenes en desarrollo por Gilead Sciences y AbbVie resultan muy eficaces en personas cuya infección no ha respondido a un tratamiento con la primera generación de DAA.
Los estudios con el régimen de Gilead consistente en sofosbuvir, velpatasvir and GS-9857 evidenciaron que el 99% de las personas con genotipos 1-6 del VHC se curaron y la presencia de cirrosis o el historial de tratamientos previos fueron factores que no afectaron a la respuesta. Un segundo estudio de este régimen (con o sin ribavirina) examinando únicamente a los pacientes con genotipo 1, registró una tasa de respuesta igual de elevada. El no añadir ribavirina no redujo la probabilidad de cura, pero redujo la frecuencia de los efectos secundarios.
El régimen experimental de AbbVie, compuesto por ABT-493 (un inhibidor de la proteasa) y ABT-530 (un inhibidor del complejo de replicación NS5A) también demostró ser muy eficaz en personas que no se habían curado con anterioridad tras recibir un régimen de DAA. Entre el 77 y el 86% de los participantes tenía un virus que presentaba al menos una variante importante relacionada con resistencias farmacológicas. En el estudio de fase 2, que contó con 50 participantes, se observó una tasa de curación del 95%.
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Tratamiento del genotipo 3 del VHC
Paul Kwo, en su intervención en ILC 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
El genotipo 3 del virus de la hepatitis C (VHC) es más difícil de curar que otros genotipos de este virus, por lo que precisa un tratamiento de mayor duración con la mayor parte de los regímenes. Las combinaciones de tratamiento más eficaces para tratar el genotipo han conseguido curar entre el 78 y el 88% de las personas tratadas. La compañía farmacéutica AbbVie está desarrollando la combinación de ABT-493 y ABT-530 como régimen de tratamiento pangenotípico de la hepatitis C.
Los resultados del estudio de fase 2 SURVEYOR-II revelaron que dicho régimen resulta muy eficaz en personas con genotipo 3 y cirrosis compensada, un grupo de pacientes que tiene una necesidad especialmente alta de contar con un régimen eficaz. Resulta de crucial importancia prevenir la progresión de la enfermedad hepática en personas con cirrosis compensada. El estudio descubrió que un ciclo de tratamiento de 12 semanas permitió curar a los 48 participantes.
Un segundo ensayo sobre este régimen en personas con el genotipo 3 reveló que, en el caso de las personas sin cirrosis, un ciclo de 8 semanas de tratamiento fue suficiente para curar a personas sin experiencia previa en tratamiento, sin necesidad de incluir ribavirina en el régimen.
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Reinfección y tratamiento durante la fase de infección aguda
El profesor Heiner Wedemeyer de la Facultad de Medicina de Hannover, en su intervención en ILC 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
Hay dos poblaciones que, en la región europea, presentan unas tasas elevadas de transmisión del virus de la hepatitis C (VHC): las personas usuarias de drogas y los hombres que practican sexo con hombres (HSH) con VIH. En este segundo grupo, la infección por el VHC se produce tanto debido a la reutilización de material de inyección como a la transmisión sexual.
Un estudio colaborativo europeo presentado en el Congreso Internacional del Hígado reveló que también existe una elevada incidencia de reinfección por VHC entre los HSH con VIH que se habían curado previamente de la hepatitis C. El estudio descubrió que algo menos del 25% de los hombres se habían reinfectado (tras una mediana de tiempo de 1,8 años) y en algunos casos, los hombres se reinfectaron en varias ocasiones. El equipo de investigadores mostró su preocupación porque las actuales medidas de prevención resulten inadecuadas para prevenir la reinfección. No obstante, las elevadas tasas de reinfección apenas resultan sorprendentes teniendo en cuenta que también se registra una importante tasa de infección por VHC entre los HSH con VIH, y que la prevalencia estimada del VHC es de aproximadamente el 7% entre la población de HSH con VIH en Europa Occidental. Este estudio ofrece más pruebas sobre la falta de educación preventiva y medidas para la reducción de daños dirigidas a todos los HSH que viven con VIH.
Los hallazgos presentados en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada el pasado mes de marzo, revelaron que un tratamiento de seis semanas con sofosbuvir/ledipasvir resultó suficiente para curar la hepatitis C aguda en pacientes coinfectados por VIH con una carga viral baja.
En el Congreso Internacional del Hígado se presentaron los resultados del estudio alemán HepNet Acute HCV IV, que revelan que un tratamiento de seis semanas con sofosbuvir/ledipasvir curó a todas las personas monoinfectadas durante la fase aguda de la hepatitis C, incluyendo a aquellas con una carga viral elevada. El equipo de investigadores advirtió en contra de retrasar el tratamiento con la esperanza de que se produzca el aclaramiento espontáneo de la infección, señalando que esta estrategia de tratamiento podría hacer que los pacientes enfermen durante meses y, además, no serviría para evitar la transmisión del VHC a terceras personas.
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Tratamiento pangenotípico en personas coinfectadas por VIH/VHC
David Wyles, en su intervención en ILC 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
Varios estudios han demostrado que las personas con VIH coinfectadas por el genotipo 1 del virus de la hepatitis C (VHC) tienen una elevada probabilidad de curarse de la hepatitis con una terapia a base de antivirales de acción directa (DAA) sin interferón, que resulta especialmente beneficiosa porque, de no tratarse, estas personas experimentan una progresión más rápida de la enfermedad hepática.
A pesar de todo, sigue habiendo margen para mejorar la terapia de las personas infectadas por otros genotipos del VHC distintos al 1. Actualmente, el genotipo 3 se considera el más difícil de tratar, mientras que existen menos datos sobre los genotipos 4, 5 y 6. Idealmente, los tratamientos combinados de DAA serán pangenotípicos (es decir, activos frente a todos los genotipos del VHC), lo que significa que podrían prescribirse sin necesidad de realizar una prueba de genotipado previa.
En el ensayo ASTRAL-5 se evaluó una combinación pangenotípica compuesta por dos fármacos de la empresa Gilead Sciences: sofosbuvir y velpatasvir, un inhibidor del complejo de replicación NS5A de segunda generación (conocido anteriormente como GS-5816), en personas coinfectadas por VHC y VIH. La coformulación sofosbuvir y velpatasvir está siendo revisada actualmente por parte de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) y también por las autoridades regulatorias europeas. Es probable que reciba la autorización para su comercialización a finales de 2016.
El estudio ASTRAL-5 contó con la participación de personas con VIH en EE UU que estaban coinfectadas por el VHC (genotipos 1-4), y que recibían un amplio abanico de tratamientos antirretrovirales. Aproximadamente un tercio tenía experiencia previa en tratamientos contra la hepatitis C y el 18% presentaba una cirrosis compensada. La tasa general de curación fue del 95%, observándose muy pocas diferencias entre los distintos genotipos (aunque el número de personas infectadas por el genotipo 4 fue muy pequeño).
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Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt-VIH)
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