Un anticuerpo monoclonal del receptor CCR5 parece ser seguro, eficaz a la hora de reducir la carga viral del VIH y duradero (una única infusión del anticuerpo proporciona un persistente bloqueo de alto nivel del receptor CCR5 hasta durante 28 días en las dosis más altas), según declaró el viernes Jay Lalezari, desarrollador de T-20, en la 46 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia, en San Francisco (EE UU).
El receptor CCR5 es una proteína celular humana que se encuentra en las células CD4 y al cual se une el VIH durante el proceso de infección celular (es uno de los denominados “correceptores” a los cuales se une el VIH además de unirse a la proteína CD4). El VIH presenta distintas formas genéticas (tropismos), que infectan de forma preferencial a células con correceptores bien CCR5 o bien CXCR4. El tropismo tiende a cambiar a lo largo de transcurso de la infección por VIH, presentando al principio virus predominantemente con tropismo CCR5 y, posteriormente en la infección, el tropismo CXCR4 más virulento se convierte en el más predominante.
Un anticuerpo artificial basado en la proteína CCR5 ha demostrado ser prometedor como tratamiento terapéutico contra el VIH en estudios en laboratorio. Este ensayo clínico de Fase I examinó el perfil de seguridad y la eficacia preliminar en humanos de este anticuerpo, CCR5mAb004, desarrollado por Human Genome Sciences.
El grupo de estudio estuvo compuesto por 63 participantes con VIH con cargas virales por encima de las 5.000 copias/mL y recuentos de CD4 por encima de 250 células/mm3. Se confirmó que todos los participantes tenían virus con el tropismo CCR5 y bien no habían recibido tratamiento previamente o bien habían estado en una interrupción de tratamiento durante al menos ocho semanas en el momento en que entraron en el estudio.
La media de edad al inicio en cada grupo de dosis estuvo en torno a 40 años, más del 80% eran hombres y todos los grupos, excepto el de 20mg/kg, estuvieron equitativamente divididos entre pacientes con y sin experiencia en tratamiento. La media del recuento de células CD4 estuvo entre 300 y 500 células/mm3 en todos los grupos excepto el de placebo, en el cual la media rondó las 640 células/mm3. El grupo de 40mg/kg mostró una tendencia hacia los menores recuentos de CD4 dentro de este rango.
A los participantes se les administró una única dosis de tratamiento mediante infusión intravenosa, con una de seis posibles dosificaciones: 0,4; 2; 8; 20 o 40 mg/kg de peso corporal, o una dosis de placebo que no contenía ningún anticuerpo activo. Se trató de un estudio de escalado de dosis en el cual el grupo de investigadores sólo pasó a la siguiente dosificación si la dosificación en curso había demostrado ser segura. Diez participantes fueron distribuidos de forma aleatoria en cada grupo de dosis.
Las observaciones incluyeron: efectos secundarios, química en sangre y niveles de fármaco en sangre, recuentos de CD4, carga viral y medidas específicas de la actividad del anticuerpo. Estas observaciones fueron realizadas inmediatamente antes y después de la inyección y después a los días 1, 2, 4, 7, 14, 21, 28, 42 y 56.
El anticuerpo CCR5mAb004 pareció ser seguro y bien tolerado: no se observaron toxicidades graves incluso con las dosis más altas. Dos participantes (del grupo de dosis de 2mg/kg) mostraron reacciones alérgicas relacionadas con la inyección (exantema con urticaria); la administración de antihistamínicos orales fue suficiente para controlarlas y los siguientes grupos de dosificación fueron pretratados con difenhidramina.
En las tres dosis más altas, la carga viral se redujo al menos 10 veces (1 log) en aproximadamente la mitad de los participantes dos semanas después del tratamiento. En la dosis de tratamiento más alta, el 40% mantuvo una reducción sostenida de la carga viral de 10 veces o más durante al menos 28 días después de recibir la dosis. No hubo indicios de que el VIH cambiara a un tipo de tropismo CXCR5 en las personas tratadas.
En la dosis de 8mg/kg o superiores, se descubrió que el 80% de los receptores CCR5 muestreados estaban ocupados por el anticuerpo 28 días después de recibir la dosis, y al menos el 40% de los receptores permanecieron ocupados por encima de este umbral de dosis al día 56, lo que sugiere que existe la posibilidad de una administración semanal, quincenal o incluso mensual. El anticuerpo tiene una vida media de eliminación de ocho días, pero las concentraciones permanecen por encima del IC90 hasta el día 28 para la dosis más alta.
En cinco pacientes se detectó un cambio en el tropismo de la población viral a un tropismo mixto CCR5/CXCR4, predominantemente en los grupos de 20 y 40mg/kg. En dos casos el cambio se había producido para el día 28, mientras en otros dos casos, no se hizo evidente hasta el día 56. Se descubrió que el otro paciente tenía virus con tropismo mixto al inicio. Todos los participantes que experimentaron el cambio a una población viral con tropismo mixto presentaron una carga viral por encima de 10.000 copias/ml al inicio, y al presentar los datos, Jay Lalezari señaló que tres de los cinco cambios en el tropismo se produjeron en el grupo de 40mg/kg, lo que señalaba una tendencia hacia una media menor de recuentos de CD4 al inicio, lo que sugiere una mayor probabilidad de que el virus con el tropismo CXCR4 ya estuviera presente en esos pacientes en niveles por debajo del límite de detección del ensayo.
El grupo de investigadores concluyó que el anticuerpo monoclonal CCR5mAb004 inyectado por vía intravenosa es “seguro, bien tolerado y demuestra una significativa actividad antiviral en pacientes infectados por el VIH-1 con el tropismo CCR5”. Se estima que un siguiente anticuerpo, HGS101, es cinco veces más potente que el HGS104, el anticuerpo presentado en este encuentro.
Referencia: Lalezari J et al. A phase 1, dose-escalation, placebo-controlled study of a fully human monoclonal antibody (CCR5mAb004) against CCR5 in patients with CCR5-tropic HIV-1 infection. Forty-Sixth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, abstract H-1668, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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