Una terapia de edición genética basada en CRISPR y llamada EBT-101 se mostró segura y bien tolerada, pero no evitó el rebote viral del VIH en tres participantes que interrumpieron el tratamiento antirretroviral en un ensayo clínico. Los hallazgos fueron presentados en el encuentro anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Génica y Celular.
Es sabido que el tratamiento antirretroviral puede mantener suprimida la replicación del VIH de forma indefinida, pero el virus inserta sus huellas genéticas en el ADN de las células humanas y establece un reservorio duradero que los medicamentos no pueden alcanzar. Este ADN del VIH integrado permanece latente en las células T en reposo durante el tratamiento, pero puede comenzar a producir nuevos virus cuando se suspenden los antirretrovirales, lo que hace que la curación sea casi imposible de alcanzar. La única forma de determinar si una intervención experimental conduce a una remisión a largo plazo es suspender la terapia antirretroviral con un seguimiento cuidadoso a través de una interrupción analítica del tratamiento.
El desarrollo durante los últimos años de la técnica de edición genética CRISPR Cas-9 (véase La Noticia del Día 17/12/2021) constituye la base que llevó a un equipo de investigadores tiempo atrás a diseñar una estrategia que combinaba dos técnicas basadas en CRISPR Cas-9 (véase La Noticia del Día 31/05/2023): una para eliminar el correceptor CCR5 –utilizado por el VIH para infectar nuevas células– y la otra encaminada a eliminar el material genético del VIH integrado en el núcleo de las células infectadas. Dicha técnica evidenció resultados prometedores en ratones y más recientemente en macacos, pero este estudio no incluyó una interrupción del tratamiento, por lo que no se pudo demostrar si los animales se curaron funcionalmente. (véase La Noticia del Día 06/10/2023).
En una conferencia celebrada en el mes de octubre del pasado año, los investigadores presentaron los hallazgos de un ensayo clínico que mostraban que EBT-101 se distribuía bien en el cuerpo y que no causaba efectos secundarios graves en los primeros tres participantes tratados en el estudio (véase La Noticia del Día 10/11/2023). En esa ocasión no se presentaron datos de eficacia.
Pero esos datos ya están disponibles y las noticias son en general desfavorables. EBT-101 no mantuvo la supresión viral del VIH cuando se usó solo en la dosis inicial probada, aunque pudo haber retrasado el rebote viral en un participante. Además, su buen perfil de seguridad sugiere que enfoques CRISPR similares pueden ser factibles para otras infecciones virales latentes como el herpes simple y la hepatitis B.
El primer ensayo clínico en humanos de EBT-101 (NCT05144386) comenzó en 2022, probando la terapia en personas en tratamiento antirretroviral con una carga viral estable e indetectable. El laboratorio biotecnológico que está desarrollando la terapia anunció que el primer participante en el ensayo de fase I/II había recibido EBT-101 en julio, y el protocolo del estudio exigía que los participantes que mantuvieran la supresión viral 12 semanas después de recibir la terapia génica se sometieran a una interrupción analítica del tratamiento.
En la conferencia de la semana pasada, se proporcionaron resultados actualizados del estudio. De los cinco participantes que recibieron una única infusión de la dosis inicial de EBT-101, tres suspendieron la terapia antirretroviral. Los tres experimentaron un rebote viral y tuvieron que reiniciar los antirretrovirales. Esto probablemente ocurrió porque la terapia génica no llegó a todas las células que albergan VIH latente, e incluso una cantidad muy pequeña de células que contienen ADN residual del VIH es suficiente para restablecer la replicación viral.
Un participante que recibió EBT-101 pudo mantener la supresión viral durante 16 semanas después de la interrupción del tratamiento, un tiempo considerablemente más largo del que normalmente tarda el virus en recuperarse después de suspender los antirretrovirales. Esto sugiere que EBT-101 o terapias CRISPR similares algún día podrían desempeñar un papel en una estrategia de curación combinada.
“Los datos iniciales del ensayo EBT-101-001 proporcionan evidencia clínica importante de que se puede administrar de manera segura una modalidad de tratamiento de edición genética para atacar los reservorios de ADN del VIH en las células humanas”, señalan los autores de esta investigación. “Este estudio proporciona a los investigadores conocimientos invaluables sobre cómo se puede aplicar la tecnología CRISPR para abordar enfermedades infecciosas y fue un primer paso importante hacia programas adicionales diseñados para optimizar esta modalidad de tratamiento para tratar a millones de personas afectadas por el VIH y otras enfermedades infecciosas.”
El laboratorio que se encarga de su desarrollo ahora está probando una dosis más alta de EBT-101 en una segunda cohorte y está explorando nuevos métodos de administración CRISPR que podrían ser más eficientes que el vector de virus adenoasociado que utiliza. Una posibilidad son las nanopartículas lipídicas como las que se utilizan para administrar ARN mensajero en las vacunas frente a la COVID-19.
La empresa también está explorando enfoques basados en CRISPR para otras infecciones latentes. En otras presentaciones en la misma reunión, los investigadores comunicaron resultados preclínicos prometedores para terapias experimentales para el herpes simple (EBT-104) y la hepatitis B (EBT-107). El virus del herpes simple (VHS) persiste en las células nerviosas, a partir de las cuales puede reactivarse y causar herpes labial, herpes genital y queratitis (inflamación de los ojos). El virus de la hepatitis B (VHB) establece una infección crónica en el hígado, donde puede provocar cirrosis y cáncer de hígado. Sin embargo, a diferencia del VIH y otros retrovirus, el HSV y el HBV no integran sus patrones genéticos en los cromosomas de las células huésped, por lo que pueden ser más fáciles de eliminar.
Se han aprendido muchas lecciones del pequeño número de personas que controlan naturalmente el VIH, del grupo algo mayor de controladores post-tratamiento y del puñado de personas que se han curado después de trasplantes de células madre. Pero por ahora, una cura funcional que sea ampliamente aplicable sigue siendo una perspectiva a largo plazo.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias: Presti R. First-in-human clinical trial of systemic CRISPR-CA9 multiplex targeting of latent HIV. American Society of Gene & Cell Therapy, Baltimore, 2024.
Excision BioTherapeutics. Excision BioTherapeutics announces data from the phase 1/2 trial of EBT-101 in hiv and in vivo efficacy data in herpes virus and hepatitis B. Press release, 13 May 2024.
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