Un editorial en el mismo número argumenta que estos descubrimientos "tienen varias importantes implicaciones clínicas". No sólo las medidas de la carga viral desempeñan un papel menor en las decisiones informadas respecto a cuándo iniciar terapia antirretroviral, se aduce, sino que ahora entendemos qué factores genéticos e inmunológicos únicos afectan a más del 90% de la reducción de células CD4 a escala individual, a esto seguirán "futuras mejoras en el tratamiento de la infección por VIH y SIDA".
Desde que, en 1996, se publicaran los resultados del innovador estudio MACS (que descubrió que la carga viral en plasma predecía en general la tasa de disminución de CD4), la mayoría de los médicos han coincidido en que el recuento de CD4 representa el estado puntual del sistema inmunológico, y la carga viral del VIH refleja el ritmo al que decaerá a continuación el sistema inmunológico.
La hipótesis que se extrajo de esta observación fue que el VIH era responsable directamente de la muerte de células CD4, aunque numerosos estudios desde entonces han sugerido otros métodos indirectos de destrucción de células CD4.
Desde la publicación del estudio MACS, en la práctica clínica se ha observado que en la tasa de disminución de CD4 varía enormemente entre personas con medidas similares de carga viral. Además, ahora sabemos que una variedad de factores genéticos e inmunológicos únicos puede afectar a la respuesta individual frente a la infección por VIH. Por consiguiente, las directrices de tratamiento del VIH han empezado a disminuir el papel de la carga viral como herramienta de diagnóstico para decidir cuándo se inicia el tratamiento.
A fin de valorar exactamente en qué medida la disminución del recuento de células CD4 de una persona puede predecirse a través de los niveles de carga viral en plasma (y, por tanto, en qué medida estos otros factores pueden ser responsables de esa disminución), un grupo de investigadores de cinco ciudades de Estados Unidos que supervisaba tres cohortes del VIH demográficamente diversas, examinó las medidas de carga viral y recuento de CD4 de 1.289 personas con infección crónica que no recibían terapia antirretroviral.
La población del estudio comprendió a 891 personas (el 16% de las cuales eran mujeres, el 34% no era de raza blanca, y el 57% no adquirió el VIH a través de la práctica de sexo entre hombres) provenientes de cuatro centros de tratamiento del VIH que forman parte de la Red de Centros para la Investigación del SIDA de Sistemas Clínicos Integrados (CNICS, en sus siglas en inglés); 312 hombres gay del Estudio sobre Salud Masculina de San Francisco (el 10% de los cuales no eran de raza blanca); y 89 participantes de la Cohorte para la Investigación en Acceso a Cuidado para personas Sin Techo (REACH, en sus siglas en inglés), también de San Francisco (13,5% de los cuales eran mujeres, 56% no eran de raza blanca, y el 20% de los cuales no adquirió la infección por VIH a través de prácticas de sexo entre hombres).
Los participantes fueron elegibles para su inclusión en este análisis si se contaba con al menos seis meses de seguimiento, al menos una prueba del nivel de ARN del VIH en plasma (carga viral) y al menos dos medidas de recuento de células CD4. El promedio del tiempo de seguimiento fue de 2,3 años.
Aunque en el análisis se incluyeron 1.289 personas de estas tres cohortes, otras 712 no fueron incluidas porque no se disponía de al menos seis meses de seguimiento, principalmente debido a que iniciaron la terapia antirretroviral en los seis meses anteriores a la entrada en la cohorte, debido a una infección por VIH más avanzada. Por el contrario, sólo el 10% de aquellos que fueron incluidos en el análisis iniciaron terapia antirretroviral en el año anterior a la entrada en la cohorte.
Cuando se distribuyó a los participantes en función de amplias franjas de medidas de carga viral (por debajo de 500 copias/ml; 501-2000; 2001-10.000; 10.001-40.000; por encima de 40.000), se descubrió que el descenso medio del recuento de células CD4 se mantenía mayor al aumentar la carga viral, de forma similar a lo observado en el estudio MACS de 1996. Este descenso varió desde una media de pérdida de células CD4 de 20 células/mm3 por año en el grupo de 500 copias/ml, hasta una pérdida de 78 células/mm3 por año en el grupo de carga viral por encima de 40.000 copias/ml.
Sin embargo, el grupo de investigadores observó que dentro de cada grupo de carga viral existía una gran variabilidad interpaciente respecto a la pérdida individual de CD4. Esto se cumplió para todos los grupos de carga viral e incluyó a personas que ganaron células CD4 así como que perdieron mucho menos (o más) que la media del grupo en conjunto.
Empleando un método estadístico para determinar lo que se conoce como el coeficiente de determinación (que calcula la proporción de un efecto -en este caso, la disminución del recuento de CD4- "explicado" por la variable de predicción, que en este caso es la carga viral), los autores descubrieron que sólo el 5% (IC95%: 2%-6%) de los cambios de recuentos de células CD4 a lo largo de seis meses podría atribuirse a la medida de carga viral realizada al inicio de los seis meses.
Para confirmar este sorprendente hallazgo, el grupo investigadores empleó el mismo método estadístico sobre las 1.512 personas de la cohorte MACS (cuyos datos son de dominio público) y descubrió que sólo el 6% (IC95%: 4%-8%) de los cambios en el recuento de células CD4 a lo largo de seis meses podría atribuirse a la medida de la carga viral realizada al inicio de ese periodo.
Diversos subanálisis realizados en las propias cohortes de los investigadores, y la cohorte MACS (para excluir la posibilidad de posibles sesgos en la inclusión o exclusión o de errores en la medida de la carga viral o recuento de CD4) llegaron a las mismas conclusiones: un papel del 5,2% de la carga viral a la hora de predecir cambios en el recuento de células CD4 a lo largo de seis meses en las cohortes de los investigadores y un papel del 7,8% en la cohorte MACS.
El coeficiente de determinación más alto se calculó cuando el grupo de investigadores se centró en las personas con un recuento inicial de células CD4 entre 200 y 350 células/mm3. Éste es el grupo de personas que se enfrenta a la decisión de exactamente cuándo empezar terapia antirretroviral, en base a las directrices actuales. Entre los 175 participantes de las cohortes de los investigadores (con una mediana de seguimiento de 1,9 años), las cargas virales al inicio aún explicaban únicamente el 9% de los cambios en el recuento de células CD4.
"Estos hallazgos representan un gran alejamiento de la noción de que el nivel de ARN del VIH en plasma constituye un factor de predicción fiable de la tasa de pérdida de células CD4 en la infección por VIH y cuestiona el concepto de que la magnitud de la replicación viral (al menos la reflejada por los niveles de plasma) constituye el principal determinante de la velocidad de pérdida de células CD4 a escala individual", escriben los autores.
El emplear la carga viral individual como herramienta de pronóstico para valorar el momento de iniciar terapia es "por tanto de valor clínico limitado", concluye el grupo de investigadores.
A continuación, el grupo de investigadores discute qué factores aparte de los efectos directos de la replicación del VIH (medida mediante una prueba estándar de carga viral en plasma) pueden ser responsables de más del 90% del cambio en el recuento de células CD4. Los autores señalan que “la infección por VIH se relaciona con una elevada activación de células-T y renovación celular, y la expresión de los marcadores de activación inmunológica se relaciona tanto con la progresión clínica de la infección como la tasa de disminución de células CD4… Nuestros resultados ofrecen más justificación para que se realicen estudios adicionales que exploren la contribución relativa de la activación inmunológica de la patogénesis del deterioro inmunológico en personas con VIH que no han recibido tratamiento con anterioridad”.
Un estudio semejante publicado en 2004 descubrió que el fármaco inmunosupresor glucocorticoide, prednisolona, puede elevar el recuento de células CD4 en personas con VIH que no estuvieron en terapia antirretroviral durante al menos dos años, retrasando así la disminución de células CD4 debido al VIH. Se sugiere que el fármaco hace esto al reducir la activación inmunológica crónica producida por la infección por VIH.
Un editorial que acompaña al estudio en el mismo ejemplar de JAMA, escrito por Keith Henry de la Universidad de Minnesota (EE UU) y colegas de la Universidad de Pennsylvania y el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas, califica los hallazgos del estudio como “provocativos” y señala que “tras 25 años de epidemia, aún no se cuenta con una comprensión completa de qué impulsa el descenso de células CD4, el acontecimiento esencial de la infección por VIH”.
El editorial argumenta que el estudio “puede tener varias implicaciones importantes”, junto con la principal conclusión de que las “medidas al inicio de la carga viral solas deberían tener menor peso a la hora de dirigir las decisiones sobre cuándo iniciar terapia antirretroviral para un paciente individual”.
Una “implicación potencialmente más emocionante… es que futuras mejoras en el tratamiento de la infección por VIH y SIDA pueden provenir de una mejor comprensión de [más del] 90% de disminución de células CD4 que sigue constituyendo un enigma”.
El editorial concluye discutiendo la posibilidad de que terapias inmunomoduladoras, así como aquellas que se orientan a factores genéticos únicos que afectan a la progresión de la infección por VIH, tienen “el potencial, a lo largo de las siguientes décadas, de aumentar el éxito de la terapia antirretroviral y expandir el acceso a una terapia eficaz sostenible”.
Referencias: Rodriguez B et al. Predictive value of plasma HIV RNA level on rate of CD4 T-cell decline in untreated HIV infection. JAMA 296 (12): 1498-1506, 2006.
Henry WK et al. Explaining, predicting, and treating HIV-associated CD4 cell loss. JAMA 296 (12): 1523-1525, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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