Estos mismos análisis preliminares también parecen indicar que el fármaco podría ser seguro, al menos si las declaraciones de los voluntarios y los resultados de una serie de pruebas sobre marcadores químicos de inflamación, constituyen indicadores fiables para la evaluación de un posible daño.
El ensayo
Peter Anton, del programa de microbicidas rectales “U19”, presentó datos de los primeros 19 pacientes de los 28 inscritos en un estudio de seguridad, de Fase I, de dos dosis de un gel microbicida que contiene UC-781, un fármaco de la familia de los ITINN. Este programa, financiado por los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH, en sus siglas en inglés), supone la primera serie de estudios para probar microbicidas rectales en humanos. El programa implica la realización de una serie de ensayos, a doble ciego, para comparar dos dosis de UC-781 (al 1% y al 2,5%) frente a un placebo. A medida que el programa progresa, esta comparación se podría limitar a una sólo dosis de fármaco.
Este estudio inicial está diseñado, principalmente, como un estudio de aceptabilidad. Sin embargo, el empleo de algunos marcadores y ensayos de inflamación novedosos permite realizar algunas predicciones con fundamento sobre la toxicidad e incluso sobre la eficacia potencial.
Al comienzo del ensayo, se analizó a 36 voluntarios de ambos sexos aplicando criterios de exclusión, como la existencia de infecciones por VIH o de transmisión sexual (ITS). Las personas aceptadas, utilizaron un aplicador rectal para insertarse una dosis determinada del gel UC-781 en dos momentos temporales distintos. Al inicio y después de las dos aplicaciones, se tomaron biopsias (pequeñas muestras de tejido del recto) para los ensayos de seguridad y eficacia del fármaco, de los que hablaremos más adelante. Al mismo tiempo, se extrajeron muestras de fluido/moco rectal para evaluar las proteínas solubles.
En la segunda semana del estudio, los voluntarios se aplicaron una dosis única del gel UC-781 o un placebo en unas condiciones supervisadas y se extrajeron biopsias inmediatamente después (en los 30 minutos siguientes).
Después de un periodo de descanso, a los voluntarios se les proporcionaron dosis de gel para una semana, de nuevo con aplicadores, que emplearon cada día en su casa a lo largo de la sexta semana del estudio. Al final de esta semana, volvieron al centro de investigación para someterse a más biopsias. Peter Anton puso énfasis en que cada biopsia (de las que se tomaron 15 a cada voluntario a distancias de 10 y 30cm en el recto) fue de tamaño reducido y su extracción, indolora.
Acontecimientos adversos y toxicidad
Anton presentó datos de 19 de los 28 pacientes que habían completado todas las visitas. Es importante señalar que todos los datos presentados estaban enmascarados, es decir, que no sabíamos si los resultados se debían al microbicida, al placebo, a los participantes o al mero azar. Sin embargo, sí que describen la existencia de cambios generales dentro de la población del ensayo.
En lo referente a la seguridad, no se observaron acontecimientos adversos graves (de grado 3 o 4). Cuatro participantes declararon haber sufrido siete reacciones adversas leves, pero tres de ellas (diarrea, hinchazón y malestar en la zona abdominal) se produjeron en un único participante durante una visita para recibir la dosis única y es probable que se debieran a la comida que realizó anteriormente.
También se contó con datos preliminares de seguridad enmascarados referentes a marcadores de laboratorio de toxicidad. El programa U-19 empleará toda una batería de pruebas para intentar descubrir cualquier indicio de toxicidad celular o inflamación en las personas que emplean el gel. Conscientes de que el recto ha sido, en gran medida, "territorio desconocido" en lo que respecta a la determinación de un perfil inmunológico "normal", se tuvieron que realizar muchos estudios preliminares para valorar los puntos de referencia establecidos.
Los primeros datos tampoco mostraron ninguna diferencia entre los grupos del ensayo en lo referente a daño a nivel macroscópico ni microscópico celular, ni tampoco en lo que se refiere a la respuesta inflamatoria determinada por los niveles de un gran número de citoquinas y quimioquinas diferentes (proteínas inflamatorias solubles producidas como respuesta a una lesión).
Una señal de eficacia y un modo de estimarla
El aspecto realmente novedoso de este ensayo es el modo en que se emplearon las biopsias como "marcadores subrogados" de seroconversión al VIH.
Tradicionalmente, los estudios de microbicidas han adolecido de la enorme desventaja que supone el hecho de que, hasta ahora, no se contara con un modo de estimar pronto la probabilidad de su efecto protector en humanos. Los modelos animales pueden ofrecer resultados poco fiables y no existen "correlaciones de protección" como los marcadores de capacidad inmunogénica utilizados en los ensayos de vacunas para seleccionar las candidatas más prometedoras (aunque actualmente estas correlaciones están siendo puestas en cuestión). Hasta ahora, el único modo de proceder consistía en efectuar un ensayo de eficacia enorme y caro en base a los resultados obtenidos con un puñado de monos, o incluso a partir de datos in vitro, y esperar que el candidato a microbicida resultara eficaz.
El programa U-19 salva este obstáculo empleando un modelo de infección por VIH "in vivo – ex vivo", en el cual los voluntarios usan el gel con microbicida o placebo de acuerdo a las instrucciones y, posteriormente, se someten a la extracción de biopsias. A continuación, estas biopsias son cultivadas como explantes celulares (pequeñas muestras de tejido que se mantienen vivas en un gel que posee un medio nutriente). Dos horas después de ser instalados, los explantes son incubados con VIH. Posteriormente, se determina la proporción de los mismos infectada por el virus a través de la medición de la cantidad de la proteína p24 en el medio de cultivo a lo largo del mes siguiente (cuyo crecimiento, en casos de infección, suele ser exponencial).
En este estudio, los explantes fueron infectados con dos dosis diferentes de VIH, siendo una de ellas 100 veces más concentrada que la otra. En teoría, la dosis más elevada debería infectar al 100% de las biopsias que contengan células que expresen el correceptor CCR5 del virus.
El 96% de las biopsias de los voluntarios extraídas al inicio (antes de la aplicación de cualquier gel) se infectaron por VIH, es decir, las correspondientes a 18 de los 19 pacientes. Sin embargo, la biopsia de la última persona resistió a la infección por VIH a pesar de contar con células que expresaban el correceptor CCR5.
En la visita a las tres semanas, la tercera parte de los explantes cultivados a partir de las biopsias tomadas inmediatamente después de la aplicación del gel (correspondiente a seis personas) resistió a la infección con la dosis más elevada del virus, mientras que otro tercio mostró una menor expresión de p24. El resto de los explantes se infectaron con igual facilidad.
Este patrón no se observó en la séptima semana. Peter Anton aventuró que esto podría deberse a que las biopsias fueron extraídas la mañana siguiente al último día de uso del gel, es decir, entre 10 y 24 horas después de la última posible exposición a UC-781.
Anton afirma: “Quizá quepa suponer, a partir de estos datos enmascarados, que el grupo que recibió la dosis más elevada de fármaco resultará ser aquél cuyas células no mostraron respuesta.” Y también podría haber añadido que el grupo con la dosis menor sería aquél que mostró una respuesta atenuada.
Sin embargo, al ser datos enmascarados y no producirse el desenmascaramiento hasta finales de año, podría suceder cualquier cosa, desde una completa concordancia con el uso de microbicidas, hasta el peor escenario posible de respuesta, en el que la menor tasa de infección resultara corresponder a los participantes que recibieron placebo. Por ahora, todo lo que se puede decir es que la división 33/33/33 observada en las muestras al determinar las respuestas celulares resulta sugerente.
Referencias: Anton PA. A phase 1 safety and acceptability study of the UC-781microbicide gel applied rectally in HIV seronegative adults: an interim safety report at 50% completion. Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO5-290, 2008.
Elliott JE. Ex vivo HIV-1 challenge of colorectal explants may be an important predictor of micobicidal effectiveness invivo. Early, blinded results from a phase 1 rectal microbicide trial of UC-781. Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO4-241, 2008.
Cho DD. Stability of mucosal cytokine profiles and mononuclear lymphocyte phenotype following rectal administration of UC-781 microbicide gel in a phase I safety assessment. Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO6-427, 2008.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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