Dadas las preocupaciones respecto a efectos secundarios a largo plazo tales como lipoatrofia y toxicidad mitrocondrial asociados a ciertos tipos de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN), varios investigadores han explorado el empleo de regímenes “sin ITIN” que incluyen sólo inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) e inhibidores de la proteasa (IP).
Sin embargo, los regímenes sin ITIN pueden provocar sus propias toxicidades, en especial elevados niveles de grasa en sangre. En estudios realizados hasta ahora, atazanavir ha demostrado provocar menos anomalías en lípidos que otros fármacos de la familia de los IP.
Gary Thal, de Bristol-Myers Squibb, presentó datos sobre uno de estos regímenes. En un estudio abierto multicéntrico conocido como BMS-121, 61 participantes que recibían terapia anti-VIH por primera vez fueron distribuidos de forma aleatoria para iniciar tratamiento con una de dos posibles dosis de atazanavir potenciado con ritonavir (300/100mg o 400/100mg una vez al día) más 600mg de efavirenz durante 48 semanas. No se emplearon ITIN.
La mayoría de los participantes eran hombres (85%), casi la mitad (49%) eran de raza blanca, el 43% eran de raza negra y la media de edad fue de 37 años. En el momento de entrar en el estudio, los participantes tenían recuentos de células CD4 de al menos 50 células/mm3 (mediana de 305 células/mm3), niveles de ARN del VIH de 1.000 copias/mL o más (mediana de 4,97log10 copias/mL) y niveles de triglicéridos en ayunas por debajo de 200mg/dL (el límite superior considerado normal).
En general, la carga viral del VIH disminuyó en una media de 3,24 log10 copias/mL a la semana 48. Mediante un análisis tipo “intención de tratar” (abandonos contabilizados como fracasos), el 75% de los pacientes en el brazo 300/100mg de atazanavir y el 67% en el brazo 400/100mg alcanzó una supresión viral por debajo de 400 copias/mL; el 63% y 61%, respectivamente, presentaron cargas virales por debajo de 50 copias/mL. La media del recuento de CD4 aumentó en 271 células/mm3 en el grupo 300/100mg y 250 células/mm3 en el brazo 400/100mg.
En un análisis observado/como tratado (atendiendo únicamente a los pacientes que completaron con éxito el estudio), el 92% y el 96% de los pacientes en el brazo de 300/100mg y 400/100mg respectivamente, alcanzaron niveles de ARN del VIH por debajo de las 400 copias/mL, mientras que el 77% y el 87% presentaron una carga viral por debajo de 50 copias/mL.
Respecto a los efectos secundarios, se observaron acontecimientos adversos de moderados a graves (grado 2-4) relacionados con el tratamiento en casi un tercio de los participantes (26% en el brazo 300/100mg y 30% en el brazo 400/100mg), siendo los más habituales insomnio, exantema cutáneo (rash), diarrea y mareos. Un total de 12 pacientes interrumpió el tratamiento de forma prematura, pero sólo en dos casos se debió a acontecimientos adversos.
Se observó una elevación de bilirrubina de grado 3-4 (un conocido efecto secundario de atazanavir) en el 13% de los pacientes del brazo 300/100mg y en el 40% del brazo 400/100mg, aunque ninguno abandonó por este motivo. En el caso de las elevaciones de la encima hepática de grado 3-4, las tasas fueron del 10% y 7% respectivamente para alanina aminotransferasa (ALT), y del 7% y 3% para aspartato aminotransferasa (AST).
Atendiendo a los cambios en los lípidos, los niveles de triglicéridos en ayunas aumentaron en un 48% respecto al inicio en el brazo de 300/100mg y en un 63% en el brazo 400/100mg. Estas elevaciones fueron mayores que las observadas en la mayoría de los estudios de atazanavir o efavirenz hasta la fecha, aunque ninguna fue peor que de grado 2.
El colesterol total (CT) aumentó en un 29% y 32% respecto al inicio en los brazos 300/100mg y 400/100mg, respectivamente. Desde una perspectiva clínica, es más útil considerar los diferentes tipos de colesterol de forma separada. El colesterol LDL (siglas en inglés de lipoproteína de baja densidad) constituye un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, mientras que el colesterol HDL (siglas en inglés de lipoproteína de alta densidad) tiene un efecto protector. El colesterol LDL aumentó en un 11% en el brazo 300/100mg y en un 13% en el brazo 400/100mg, mientras que el colesterol HDL aumentó en un 54% y 45%, respectivamente.
Ninguna de las elevaciones del colesterol total o el LDL fueron consideradas graves (grado 3-4), mientras que los aumentos del colesterol HDL fueron mayores que los observados en la mayoría de los estudios previos de estos fármacos. Además, los cocientes de colesterol total frente a HDL y de LDL frente a HDL (CT:HDL y LDL:HDL) aumentaron en ambos brazos de dosis, lo que se considera más favorable.
El grupo de investigadores concluyó que ambos regímenes de dosis de atazanavir/ritonavir más efavirenz “por lo general fueron seguros, bien tolerados y demostraron una potente eficacia antirretroviral a lo largo de 48 semanas”. Y añadió que “se observaron aumentos en los niveles de triglicéridos, colesterol total y colesterol LDL en ambos brazos y estuvieron acompañados por firmes aumentos de los niveles del colesterol HDL y descensos en los cocientes CT:HDL y LDL:HDL”.
Dado que los niveles potencialmente peligrosos tanto de triglicéridos y colesterol LDL, así como del protector colesterol HDL, aumentaron de forma simultánea, el grupo de investigadores reconoció que las implicaciones a largo plazo para la salud cardiovascular no pudieron ser determinadas.
Visión general de los regímenes que evitan familias de fármacos
En un “mini discurso” realizado el día siguiente en la conferencia, Richard Haubrich de la Universidad de California en San Diego [EE UU] (que también se vio obligado a oficiar de improvisado moderador de sesión) ofreció una visión general del conocimiento actual respecto a los regímenes que evitan familias de fármacos.
Además de los regímenes sin ITIN como el mencionado anteriormente, también discutió los regímenes todo-ITIN (como el empleado en el estudio ACTION presentado el miércoles) y regímenes que consisten exclusivamente en un único IP potenciado.
En términos generales, señaló: “Añadir más familias no necesariamente supone mejores resultados”.
Los beneficios de los regímenes que evitan familias de fármacos incluyen que se evitan toxicidades específicas, que se preservan más opciones terapéuticas para su posterior uso y que reducen el coste monetario. Entre los inconvenientes están que existen menos datos disponibles respecto a estas estrategias, algunos regímenes que evitan familias de fármacos parecen ser menos potentes (en particular, los regímenes triple-ITIN en pacientes con altas cargas virales y la monoterapia con IP potenciados) y algunos pueden intercambiar unos determinados efectos secundarios por otros.
Haubrich señaló que cuando se considera la posibilidad de eliminar una familia de fármacos antirretrovirales, los médicos deberían intentar mantener algunos fármacos en un régimen que penetren en varios compartimentos corporales como el sistema nervioso central y el tracto genital, a fin de prevenir el rebrote del VIH en esas zonas.
Hoy en día, concluyó, es “mucho más difícil, sino imposible” plantear regímenes que eviten familias de fármacos para pacientes con gran experiencia en tratamiento, en comparación con aquellos que no han recibido terapia. Sin embargo, añadió, a medida que en los próximos años se aprueben nuevas familias de fármacos antirretrovirales (como inhibidores de la integrasa y bloqueadores del CCR5) “quizá seamos capaces de superar este paradigma” de que todos los regímenes aprobados consistan en un IP o ITINN más una base de ITIN.
Realmente, dijo, a medida que estos nuevos fármacos vayan surgiendo: “No es difícil pensar que en el futuro seremos capaces de plantear regímenes sin ninguna de nuestras actuales tres familias de fármacos”.
Referencias: Ward D et al. Atazanavir/ritonavir (ATV/r) and efavirenz (EFV) NRTI-sparing Regimens in treatment-naive adults: BMS-121 study. 46th ICAAC, San Francisco, abstract H-1057, 2006.
Haubrich R. Class sparing antiretroviral strategies. 46th ICAAC, San Francisco, abstract H-1067e, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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