El martes hubo una interesante sesión aquí en Toronto sobre nuevas dianas terapéuticas para inhibir la replicación del VIH. Dos de las presentaciones se centraron en desarrollar hipótesis plausibles sobre la acción y posible inhibición de dos genes fundamentales que el VIH necesita imprescindiblemente para seguir su ciclo vital, los denominados vif y gag.
APOBEC3G es una proteína humana presente dentro de las células cuya función es hacer frente a la acción viral. Para intentar impedirlo, APOBEC3G interfiere con la replicación del VIH incorporándose a las partículas virales y dañando el material genético del virus. Pero el VIH contiene una proteína propia que le sirve para neutralizar esa acción, el gen llamado vif. Vif actúa de dos maneras: uniéndose a APOBEC3G e impidiendo así que esta proteína se pegue a las partículas virales; y atacando APOBEC3G para destruirlo y hacer que desaparezca de la célula.
Los científicos buscan la manera de inhibir la acción de la proteína vif para que APOBEC3G pueda cumplir su función, lo que a primera vista no debería ser difícil porque una sola mutación convierte en disfuncional a vif. Pero en realidad no es tan sencillo, como explicó el ponente, Warner Greene, de EE UU.
Para ejemplificarlo, Greene recordó que el VIH no es capaz de infectar las células quiescentes. Al parecer, eso tiene que ver con el hecho de que en esas células, el complejo de Gran Masa Molecular (o HMM, en sus siglas en inglés), no está activado, y sí en cambio la Baja Masa Molecular (o LMM).
La función de HMM es salvaguardar la estabilidad genómica: impedir que el código genético celular, impreso en el ADN que se preserva en el núcleo, sea modificado, que es lo que hace el VIH en provecho propio destruyendo así las células que infecta. Para su propia función, el complejo HMM recluta APOBEC3G, que se expresa entonces como HMM A3G, igual que lo hace LMM como LMM A3G.
Sin embargo, en las células quiescentes, HMM no está activado, y sí en cambio LMM, como decíamos. LMM A3G expresa una alta actividad enzimática capaz de bloquear la acción de las partículas virales dentro de la célula. Si la no activación de HMM y/o la activación de LMM conllevan la no infectividad de la célula, la pregunta es cómo conseguir por medio de medicación que así sea.
El equipo de Greene investigó cuál era el ARN presente en el complejo HMM, y localizó unos gránulos denominados retrotransposones, que en última instancia parecen limitar la acción enzimática de APOBEC3G. Dos de esos retrotransposones (también llamados retroelementos), ALU y hYRNA, están activos en las células CD4, las que más fácilmente infecta el VIH.
Esto significa que de alguna manera, estos retroelementos facilitan la entrada del VIH en los linfocitos CD4. Tal vez una molécula química muy pequeña (no puede ser un péptido) podría inhibir la acción de ALU y HyRNA.
Ahora bien, advirtió Greene, hay que ir con sumo cuidado, porque no podemos inhibir por completo la acción del complejo HMM sin consecuencias catastróficas, por lo que el objetivo sería alcanzar un equilibrio entre HMM y LMM.
En la siguiente presentación, Eric Cohen de Canadá, nos adentró en el mundillo del gen gag, una proteína que juega un papel esencial en la expresión de nuevas partículas virales. Por eso, su presencia en la membrana plasmática (superficie celular) es fundamental para que pueda cumplir su función.
Pero gag está presente también en un endosoma tardío conocido como cuerpo multivesicular (MVB, en sus siglas en inglés) situado en el citoplasma celular dónde se acumulan de forma estable, y desde donde se expresan (salen) para llegar a la membrana cuando es necesario. Si se consiguiera retener a gag dentro de la célula, el VIH no podría producir nuevos aislados o copias de sí mismo.
Cohen explicó que su equipo ha descrito cómo la expresión de una molécula MHC de clase II (que procesan los patógenos para que se conviertan en antígenos que puedan ser mostrados para provocar la activación del sistema inmunitario) llamada HLA-DR supone la acumulación intracelular de gag, y que la expresión de HLA-DR hace descender la liberación de copias de VIH-1.
La nueva diana terapéutica tendría como objetivo promover la acumulación intracelular de partículas virales infecciosas y prevenir su salida al exterior y que infecten nuevas células. Como antes su colega estadounidense, Cohen advirtió de que se tratan de mecanismos celulares muy complejos y delicados y que su alteración ha de estar muy bien controlada.
Fuente: Elaboración propia
Referencias: Warner Greene. Cell-virus interactions as targets for drug development: the Vif-APOBEC3G Axis. XVI International AIDS Conference Toronto Canada, 13 – 18 August 2006. Abstract MOSY0801.
Eric Cohen. HIV Assembly in the endocytic pathway: Opportunities for the identification of novel anti-HIV drug targets. XVI International AIDS Conference Toronto Canada, 13 – 18 August 2006. Abstract MOSY0802.
Joan Tallada
La prevalencia del síndrome metabólico es mayor en mujeres con VIH
La prevalencia del síndrome metabólico ha sido bien descrita para la población general y se sabe que está en aumento en particular entre las mujeres. Se dice que una persona padece el síndrome metabólico cuando en ella se dan tres de las de las cinco características siguientes: acumulación de grasa abdominal, hipertensión, concentraciones elevadas de grasas (triglicéridos) en la sangre, niveles bajos de colesterol HDL y resistencia a la insulina.
En la población general este abanico de trastornos metabólicos se asocia con el incremento del riesgo de morbididad y mortalidad cardiovascular. Sin embargo, los datos sobre la prevalencia del síndrome metabólico en personas con VIH son limitados, aunque parece que es más elevada que en la población general. Hasta la fecha se han llevado a cabo muy pocos estudios que evalúen el riesgo y la prevalencia del síndrome metabólico en la creciente población de mujeres con VIH.
Éste fue precisamente el objetivo de un estudio estadounidense presentado ayer en la XVI Conferencia Internacional de SIDA en Toronto, que evaluó la prevalencia del síndrome metabólico en mujeres con VIH y sin VIH procedentes del Estudio Interagencias sobre el VIH en Mujeres (WIHS, en sus siglas en inglés) a las cuales se realizó un seguimiento desde octubre de 2000 a octubre de 2004.
De las 668 mujeres con VIH y las 1.726 mujeres sin VIH que proporcionaron muestras en ayunas en una visita, el síndrome metabólico fue más prevalente en las mujeres positivas (33%) que en las negativas (22%) (p<0,0001). En comparación con las mujeres negativas, las mujeres con VIH tuvieron un nivel medio de triglicéridos más elevado (154mg/dl frente a 102mg/dl) (p<0,0001) y un nivel medio de colesterol más bajo (47mg/dl frente a 55mg/dl, p<0,0001). No se observó ninguna diferencia en la media de glucosa en ayunas o en la presión sanguínea. Los elementos más habituales en aquellas mujeres con síndrome metabólico tanto positivas como negativas al VIH fueron los aumentos de triglicéridos y colesterol HDL bajo. Un 32% y 29% de las mujeres con VIH estaban tomando una terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) basada en IP (inhibidor de la proteasa) y en no IP, respectivamente.
En el análisis multivariable limitado a las mujeres con VIH, los factores que se asociaron con síndrome metabólico fueron: edad avanzada (cociente de probabilidades [OR]=1,42 por 5 años, p<0,0001), raza blanca (OR=1,90, p<0,001), o hispana (OR=1,50, p<0,001); índice de masa corporal (IMC) más elevado (OR=3,27 y 9,15, para IMC 26-30 y >30 kg/m2 respectivamente, (p<0,001 para ambos); ser fumadora (OR=1,29, p<0,05) y uso de d4T (OR=1,29, p<0,05). Hubo una tendencia a una prevalencia más elevada del síndrome metabólico en mujeres con un recuento de CD4 >350 células/mm3 (OR=1,20, p=0,05), o con un nivel de ARN de VIH más alto (OR=1,20, p=0,05, y OR=1,36, p<0,05, para ARN de VIH 10.001-50.000 y >50.000, respectivamente).
En sus conclusiones los investigadores afirman que en el estudio WIHS el síndrome metabólico fue más prevalerte en mujeres con VIH que en mujeres sin VIH como consecuencia principalmente de los lípidos en lugar de otros factores de riesgo. En mujeres sin VIH los factores tradicionales de riesgo de IMC, como fumar, edad y paridad se asociaron con el síndrome metabólico, mientras que el origen étnico no. En mujeres con VIH, ser blanca o hispana, tener un recuento más elevado de CD4, ARN de VIH más alto y usar d4T se asociaron significativamente con el síndrome metabólico en un modelo multivariable. Nevirapina y el uso moderado de alcohol se asociaron significativamente con una prevalencia más baja de síndrome metabólico. En los modelos multivariables, el uso de IP potenciado con ritonavir no se asoció significativamente con el síndrome metabólico.
Fuente: Elaboración propia
Referencia: MS Sobieszcyk et alii, “Prevalence and predictors of Metabolic Syndrome among HIV+ and Negative Women in the Women s Interagency HIV Study”, XVI International AIDS Conference Toronto Canada, 13 – 18 August 2006, abstract WEPE0147.
Juanse Hernández
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