El desarrollo de antirretrovirales con menores niveles de toxicidad requiere que se investiguen las vías moleculares implicadas en sus efectos adversos. Uno de los mecanismos de toxicidad típicos de los antirretrovirales es la llamada toxicidad mitocondrial, efecto secundario derivado de un mal funcionamiento de las mitocondrias -orgánulos celulares productores de energía-.
Dicha toxicidad mitocondrial viene condicionada por la interferencia de determinados antirretrovirales (de la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido [ITIN]) con la ADN polimerasa gamma [Pol γ] de la mitocondria. Esta enzima es la encargada de la replicación del ADN mitocondrial, por lo que la interferencia de los fármacos con dicha enzima altera su funcionalidad. La pérdida de esta funcionalidad tiene consecuencias: desde cansancio, náuseas o problemas circulatorios, hasta neuropatía periférica, problemas de médula ósea o fracaso de órganos en los casos de mayor gravedad.
Con el objeto de ahondar en el conocimiento de dicho mecanismo de toxicidad, un grupo de investigadores de la Universidad de Texas en Austin (EE UU) ha desarrollado la estructura molecular de la enzima Pol γ, lo cual permitirá establecer los puntos en los que interfieren los antirretrovirales y propiciará el futuro desarrollo de ITIN con un mejor perfil de tolerabilidad.
Los investigadores manifestaron que el hecho de usar fármacos como los ITIN detiene la replicación del ADN viral, lo que es importante para controlar la infección; pero, a la vez, la interferencia con enzimas humanas que realizan funciones similares conlleva la aparición de efectos secundarios como la toxicidad mitocondrial.
El problema de estos efectos adversos es que limitan la dosis de los antirretrovirales e impiden el uso de dosis más eficaces de los fármacos. Hasta la fecha, el diseño de un ITIN capaz de actuar sólo sobre la polimerasa vírica y no sobre la mitocondrial era una tarea muy difícil, debido al hecho de no poder diseñar moléculas por la ausencia de la estructura de la Pol γ mitocondrial. A partir de ahora, al conocer las estructuras tanto de la Pol γ mitocondrial como de la transcriptasa inversa del VIH, el diseño y el desarrollo de nuevas moléculas selectivas serán más factibles, con la reducción de efectos adversos que conllevaría y la posibilidad de usar dosis más elevadas y, por tanto, más eficaces, que podrían implicar un mayor grado de supresión viral.
Además de sus implicaciones en el campo del VIH, el desarrollo de la estructura de la polimerasa gamma ayudará a explicar cómo mutaciones en esta enzima desencadenan diversas enfermedades degenerativas, como determinados tipos de epilepsia, encefalopatías o el síndrome de Alpers (una enfermedad muy grave que afecta a riñones e hígado).
Fuente: ScienceDaily.
Referencia: Lee YS, Kennedy WD, Yin YW. Structural insight into processive human mitochondrial DNA synthesis and disease-related polymerase mutations. Cell. 2009 (Oct 16); 139(2): 312-324.
Suscríbete a los boletines
Utiliza este formulario para suscribirte en los diferentes boletines. Si tienes cualquier problema ponte en contacto con nosotros.
Al continuar, confirmas que has leído el aviso legal y aceptas la política de privacidad.
