En el marco de la 31 Conferencia sobre Retrovirus sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas, que se celebró este año en Denver (EEUU), se analizó el estado de investigación de diversas técnicas encaminadas a obtener la curación de la infección por el VIH. Una de las más prometedoras es la conocida como TACK (activación dirigida de la muerte celular, en sus siglas en inglés).
La estrategia TACK se basa en una propiedad de algunos antirretrovirales de la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN), que desencadenan una cadena de eventos que lleva a la autodestrucción de las células infectadas por el VIH. Ello podría ayudar a eliminar los reservorios del VIH y contribuir a la cura funcional de la infección.
La condición necesaria para la cura de la infección por el VIH es la eliminación del organismo de todas las partículas virales viables, lo cual pasa por la eliminación del ADN del VIH escondido en el núcleo celular de células en las que la replicación viral no es activa. Dado que los antirretrovirales no pueden actuar sobre las células en las que el VIH permanece latente, la cura de la infección con antirretrovirales no es posible. Hasta la fecha, las únicas curaciones (véase La Noticia del Día 21/02/2023) se han logrado con una intervención muy agresiva que entraña un elevado riesgo para la persona y que –en realidad– su propósito principal era el tratamiento de una leucemia, patología que decantaba el balance riesgo-beneficio de la técnica, que la infección por el VIH no justificaba por sí sola. Por este motivo, esta estrategia no puede ser usada de forma generalizada. Sin embargo, sí que supuso una prueba de concepto de cara al desarrollo de otras técnicas menos agresivas que buscan obtener un resultado similar.
En la CROI se presentaron datos de un estudio llevado a cabo con un fármaco TACK en investigación llamado Pyr01. En dicho estudio, linfocitos de un donante sin el VIH fueron infectados in vitro por el VIH y posteriormente inyectados a 30 ratones cuyo sistema inmunitario había sido modificado para replicar una infección por el VIH similar a la que tiene lugar en humanos. Tres semanas después 10 ratones fueron tratados con Pyr01, 10 más fueron tratados con ITINN sin actividad TACK y los 10 restantes no fueron tratados.
La carga viral descendió notablemente en los dos grupos tratados (un descenso promedio de 5 log copias/mL tanto en el grupo con fármaco TACK como en el grupo con ITINN sin actividad TACK), mientras que se incrementó 100 veces en el grupo no tratado.
Los ratones con TACK experimentaron un descenso de la carga viral mucho más rápido que los ratones con ITINN no TACK. Al tercer día de tratamiento solo un ratón con ITINN no TACK estaba indetectable, mientras que 7 de los 10 con TACK lo estaban. De hecho, dos ratones con TACK tenían carga viral indetectable tras solo una dosis de medicamento y en ese momento la carga viral había descendido 2 log copias/mL en los ratones con TACK y aún no había experimentado descensos significativos en aquellos con ITINN no TACK.
A continuación, se repitió el experimento con otro grupo de ratones en el que solo se administraron dos dosis de los tratamientos. Tras una dosis, en el grupo con TACK la carga viral pasó a ser una quinta parte de la inicial y tras dos dosis la carga viral había descendido un 95% desde el inicio. En el grupo con ITINN no TACK el descenso de la carga viral no fue significativo en el primer día y se redujo a la mitad tras la segunda dosis.
A medida que descendía la carga viral plasmática también se midieron los niveles de ARN intracelular en células inmunitarias del bazo. De forma destacada, tras una dosis, se halló ARN intracelular del VIH en el 0,8% de las células analizadas en los ratones con ITINN no TACK; el 0,2% de las de aquellos con TACK y el 1% de las de los ratones no tratados. En el día 2 se observó una tendencia similar.
El experimento evidenció un rápido descenso de la carga viral con el fármaco TACK Pyr01, que podría estar indicando que el hecho de actuar de forma dual (como antiviral y como inductor de la muerte celular programada de las células infectadas) le conferiría una mayor capacidad para reducir la carga viral del VIH.
En la actualidad se encuentran otros fármacos en investigación que podrían combinarse con los TACK, como por ejemplo los análogos de BH3, con actividad inductora de la muerte celular de las células infectadas por un mecanismo diferente al de los TACK o los inhibidores de DPP9 –como el fármaco anticanceroso tabalostat- con capacidad para potenciar la actividad TACK en antirretrovirales con baja actividad TACK.
La investigación de los TACK, según se comentó también en la CROI, está desvelando mecanismos detrás de fenómenos que se observaban y no se acababan de entender, como el rápido descenso de los niveles de CD4 en la primoinfección (producto de una muerte celular programada masiva cuando el organismo detecta la infección) o por qué algunas especies de simios son sensibles y otras no presentan clínica tras la infección por el virus de la inmunodeficiencia símica (VIS).
En todo caso, el siguiente paso en la investigación de los fármacos TACK será evidenciar que reducen de forma efectiva los reservorios, lo cual sería un paso muy importante para la investigación de técnicas encaminadas a la curación de la infección por el VIH.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Diamond TL. From mechanisms to therapeutics: TACK molecules kill HIV-infected cells through inflammasome activation. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, presentation 42, 2024.
Shan L. From Mechanisms to Therapeutics: Eliminating HIV-Infected Cells by the CARD8 Inflammasome. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, presentation 41, 2024.
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