Las toxicidades y los efectos secundarios debido al tratamiento antirretroviral no han sido tan ampliamente estudiados en África y otros países en desarrollo como en el mundo desarrollado. Este estudio, realizado por un equipo de investigación surafricano con colaboradores de EE UU y Reino Unido, investigó la toxicidad hepática entre 868 participantes de un programa de cuidado del VIH en el trabajo en Suráfrica. Todos estaban en su primer régimen de tratamiento antirretroviral (TAR), iniciado entre noviembre de 2002 y diciembre de 2005. (Otras 54 personas del programa que iniciaron tratamiento durante este tiempo o bien declinaron participar o bien no se dispone de datos sobre sus niveles de enzimas hepáticas.)
La mediana de edad de los participantes en el estudio fue de 41 años, casi todos (94%) fueron hombres. La mediana nadir del recuento de CD4 (recuento histórico más bajo) fue de 136 células/mm3 y la mediana de la carga viral fue de 4,7 log10 copias/ml. Es importante señalar que en 825 casos (95%), los regímenes TAR estaban basados en efavirenz y sólo 39 (5%), en nevirapina (un fármaco relacionado con toxicidad hepática).
Hepatotoxicidad
Se hizo un seguimiento de los participantes en el estudio durante una mediana de 239 días con TAR (un combinado de 519 persona-años) y se realizó una mediana de 8 ensayos de enzimas hepáticas a lo largo del período de estudio. En el caso de aquellos que empezaron con valores ALT y AST dentro de los valores normales, la hepatotoxicidad de grado 2 (moderada) fue definida como valor de ALT o AST más de 2,6 veces superior al límite normal superior (LNS = 40 UI/l) y la hepatotoxicidad grave (grado 3 o 4) como un valor mayor de cinco veces el límite normal superior. Sin embargo, en el caso de las 196 (23%) personas cuyos niveles al inicio de estaban por encima del rango normal, la toxicidad de grado 2 se definió como valores 2,6 veces o más superiores a los valores iniciales y la toxicidad grave como valores 3,6 veces superiores a los iniciales o más. El informe del estudio estuvo basado en el primer incidente de toxicidad grave.
Con estas definiciones, se produjo hepatotoxicidad de grado 2 o superior en 97 participantes (11%) tras el inicio de TAR, una tasa de incidencia de 19,7 episodios por 100 persona-años (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 16,1-24,0). Se observó toxicidad grave (grado 3 o 4) en 40 personas (4,6%), lo que arroja una tasa de 7,7 eventos por 100 persona-años (IC95%: 5,6 -10,5). Los episodios graves fueron registrados por primera vez una mediana de 57 días después del inicio del tratamiento. El impacto clínico de los episodios graves fue descrito como "modesto"; 32 de los 40 no cambiaron terapia (incluso en el caso de tres participantes que tuvieron episodios graves repetidos) y sólo ocho (20%) cambiaron su régimen de primera línea como consecuencia.
Nueve (22%) de las 40 personas que sufrieron episodios graves fueron hospitalizadas (aunque los ingresos no fueron necesariamente por este motivo). Se produjeron dos muertes en los 28 días de aparición de un episodio grave, una debida a un fallo hepático (una persona que estaba siendo tratada de tuberculosis) y otra por enfermedad renal.
Es de destacar que durante los doce meses anteriores al inicio de TAR, se observaron niveles de enzimas hepáticas superiores a cinco veces LNS en el caso de 34 participantes (4%). Estas elevaciones no predijeron hepatotoxicidad grave después del inicio de TAR y no hubo diferencia estadística en la proporción de pacientes con hepatotoxicidad antes y después del inicio de TAR (p=0,55).
Factores de riesgo
Mediante el análisis multivariable, sólo se detectaron dos factores que aumentaron de forma significativa el riesgo de sufrir hepatotoxicidad grave: recibir tratamiento para tuberculosis y tener un resultado positivo en la serología del antígeno de la hepatitis B (HBsAg). Un recuento nadir de células CD4 inferior a 100 células/mm3 estuvo relacionado de forma marginal. Los niveles de ALT al inicio fueron ligeros factores de predicción en el análisis univariable, pero no en el multivariable.
Cuatrocientos noventa y cinco participantes (57%) tuvieron un historial de tuberculosis anterior al inicio de TAR. Durante el primer año de TAR, 636 (74%) recibieron profilaxis para la tuberculosis (isoniazida o cotrimoxazol) y 214 (25%) recibieron terapia para la tuberculosis. El recibir cualquier forma de tratamiento para tuberculosis aumentó 8,5 veces el riesgo de sufrir hepatotoxicidad grave (IC95%: 2,7-27; p<0,001).
Se contó con una muestra para la serología de VHB de 387 participantes. De ellos, 80 (20,7%) dieron positivo para la presencia de antígenos de superficie del VHB (HBsAg). Esto estuvo relacionado con un riesgo tres veces superior de sufrir hepatotoxicidad grave (IC95%: 1,3-7,0; p=0,016).
Un recuento nadir de células CD4 inferior a 100 células/mm3 mostró tener una relación marginal, con un riesgo algo menor de dos veces superior (IC95%: 0,96-3,8; p=0,052).
Este estudio se vio limitado de forma significativa por haber incluido casi exclusivamente empleados masculinos que tomaban regímenes basados efavirenz en lugar de terapia basada en nevirapina y sólo se observó el primer año de tratamiento. Sin embargo, al menos entre esta población, el equipo de estudio descubrió "una baja incidencia y una morbilidad mínima debida a hepatotoxicidad", existiendo una morbilidad limitada "incluso entre aquellos pacientes con [VHB] o que recibían terapia antituberculosis", aunque éstos fueron factores significativos de un mayor riesgo de elevación de las enzimas hepáticas. El equipo de investigadores cree que sus hallazgos "apoyan un enfoque de tratamiento con TAR a los pacientes incluso aunque también requieran terapia para la tuberculosis o tengan un resultado positivo en una prueba de HBsAg".
Referencia: Hoffmann CJ et al. Hepatotoxicity in an African antiretroviral therapy cohort: the effect of tuberculosis and hepatitis B. AIDS 21:1301-1308, 2007.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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