La revisión sistemática fue realizada por el doctor Andrew Hill de la Universidad de Liverpool (Reino Unido) y algunos de los expertos líderes en medicina del VIH en Europa, incluyendo a Christine Katlama (directora de investigación en SIDA en el Hospital Pitié-Salpêtrière de París, Francia), Jose Gatell (actual presidente de la Sociedad Clínica Europea del SIDA) y Vincent Soriano (Hospital Carlos III, Madrid).
Argumentan que se requiere una mayor exploración de la opción de reducción de dosis de d4T dado el bajo coste de un régimen en dosis fija de d4T/3TC/nevirapina en entornos de recursos limitados en comparación con regímenes basados en tenofovir o AZT.
La revisión pone de relieve los hallazgos de estudios de reparto aleatorio y sin reparto aleatorio e incluye un metaanálisis de los resultados de los estudios de reparto aleatorio.
Estudios de reparto aleatorio
Los estudios de Fase II previos a la licencia mostraron que una dosis de 20mg dos veces al día fue tan eficaz como una dosis de 40mg dos veces al día, aunque una dosis de 40mg ha avanzado a estudios de licencia de Fase III.
El programa de acceso expandido en paralelo (previo a la concesión de la licencia) distribuyó de forma aleatoria a las personas cuya monoterapia con AZT o ddI hubiera fracasado para recibir una monoterapia con 20mg o 40mg de d4T dos veces al día. No hubo diferencia respecto a la supervivencia, excepto una incidencia significativamente mayor de neuropatías periféricas con la dosis mayor, y el Comité de Seguimiento de Datos y Seguridad (DSMB) recomendó que todos los pacientes que recibían 40mg deberían ser cambiados a 20mg dos veces al día (Anderson 1995).
Un estudio tailandés de reparto aleatorio (HIVNAT 002) no mostró diferencia en lo que se refiere a la supresión viral entre la dosis de 30mg y 40mg en dos tomas diarias en 78 pacientes sin experiencia en tratamiento cuando se combinaron con ddI. No se informó sobre hallazgos de seguridad (Ruxrungtham 2000).
Un segundo estudio de reparto aleatorio realizado en Tailandia (ARV065) no encontró diferencia en la supresión viral entre las dosis de 30mg y 40mg dos veces al día en 219 pacientes sin experiencia en tratamiento al combinarlas con ddI (Siangphoe 2004).
El estudio ETOX en España realió un reparto aleatorio de 54 pacientes sin experiencia en tratamiento para recibir 30mg o 40mg de d4T. Este estudio mostró una eficacia equivalente a la semana 24, pero una mayor tasa de abandonos en el brazo de 40mg a la semana 48, junto con niveles elevados de lactato y niveles reducidos de ADN mitocondrial en plasma. No hubo aumento del peso corporal total o de grasa en las extremidades en el grupo de 40mg (Ribera 2005).
Un estudio de reparto aleatorio en Barcelona (España) contó con 60 pacientes que tenían una carga viral indetectable (<200 copias/ml) que ya recibían 40mg de d4T como parte de un régimen TAR y se de forma aleatoria se les asignó una dosis de 30mg, tenofovir o permanecer en la dosis de 40mg. Tras 48 semanas no hubo diferencias en la tasa de supresión viral, pero los pacientes que recibían tenofovir o 30mg de d4T experimentaron mejoras en los lípidos. No se detectaron diferencias significativas respecto a la lipoatrofia o niveles de ADN mitocondrial en plasma (Milinkovic 2005).
Un estudio en Madrid (España) distribuyó de forma aleatoria a 75 pacientes con cargas virales inferiores a 50 copias/ml a cambiar a 30mg de d4T o permanecer con 40mg de d4T. No se observaron diferencias significativas en la supresión de los niveles de carga viral, lactacto o lípidos tras 24 semanas (Sanchez-Conde, 2004).
Un metaanálisis de los estudios de reparto aleatorio después de la aprobación no mostró diferencias significativas en las tasas de supresión viral entre las dos dosis a la semana 24 o 48.
“Los intervalos de confidencia para esta estimación de equivalencia se encuentran dentro de los rangos establecidos por la normativa para declarar equivalencia para otros antirretrovirales”, concluyen los autores.
Estudios de cohorte
Una revisión retrospectiva de una gran cohorte alemana de 508 pacientes mostró que la dosis de 30mg de d4T estuvo relacionada con menores tasas de interrupción del tratamiento y neuropatía periférica en comparación con 40mg de d4T, pero no hubo diferencia en las tasas de supresión viral a lo largo de cuatro años de seguimiento (Koegl 2003).
La revisión retrospectiva de cinco cohortes más pequeñas mostró una mejora de la lipoatrofia cuando se cambió a una dosis menor de d4T en un estudio y ninguna reducción aparente de la eficacia en otras cohortes en las que tuvo lugar el cambio.
Resultados
El grupo de expertos que hizo la revisión concluye que su análisis apoya una reducción de dosis, afirmando: “Ya existen suficientes indicios a favor de la dosis de 30mg como para que los documentos de directrices de tratamiento la recomienden como dosis estándar de d4T en pacientes con peso corporal >60kg, con una reducción a 20mg dos veces al día para aquellos cuyo peso corporal es <60kg”.
Los autores afirman que el perfil de toxicidad de d4T justifica la acción.
“Cuando se elige la dosis de un nuevo fármaco para un desarrollo clínico completo, es probable que se desconozca el perfil de toxicidad a largo plazo. Varios de los acontecimientos adversos ahora relacionados con d4T: lipoatrofia, acidosis láctica y elevaciones de lípidos no fueron bien comprendidos en el momento de la aprobación inicial del fármaco. Existen indicios de que estos acontecimientos adversos quizá estén relacionados con la dosis de d4T”.
“Se han realizado reducciones de la dosificación del fármaco tras la aprobación en el caso del 21% de los fármacos aprobados por la FDA en los pasados 19 años, en todas las áreas terapéuticas. En el tratamiento del VIH, las dosis de ZDV y ddI han sido reducidas desde la aprobación normativa inicial, debido a problemas de toxicidad relacionados con la dosis (anemia y neutropenia para ZDV, pancreatitis para ddI)”.
Sin embargo, el poseedor de la patente Bristol Myers Squibb no ha mostrado interés en reducir la dosis de d4T a pesar de los abundantes indicios que apuntan a la existencia de toxicidades relacionadas con el fármaco, en parte debido a que en el momento en que los indicios sobre la toxicidad estaban surgiendo, la compañía estaba invirtiendo en una formulación de liberación extendida, de una toma diaria de d4T denominada Zerit XR que intentaba prolongar la vida de la patente del producto. (Este producto sigue sin licencia en Europa.)
El indicio crítico que condujo al abandono de d4T en el mundo desarrollado provino del estudio Gilead 903, que comparó tenofovir (Viread) con d4T en pacientes sin experiencia en tratamiento. Este estudio mostró una tasa significativamente mayor de lipoatrofia en pacientes tratados con d4T (19% tras tres años), aún cuando la tasa general de acontecimientos adversos graves fue similar en ambos brazos del estudio.
Como resultado, d4T ha sido degradado por las directrices de tratamiento de Reino Unido y Estados Unidos y ya no se recomienda como análogo de nucleósido de primera línea.
Los autores sugieren que un estudio clínico que compare menores dosis de d4T con tenofovir, basado en los resultados del estudio Gilead 903, y con sede en los países en desarrollo, podría “mostrar potencialmente una eficacia antirretroviral equivalente con diferencias mínimas en el perfil de seguridad”.
Una menor dosis de d4T sería también más barata, aunque es el análogo de nucleósido más barato que se fabrica, y una reducción de dosis ahorraría unos 5 dólares en el coste de una combinación de primera línea en dosis fija de d4T/3TC/nevirapina.
Referencias: Hill A et al. Systematic review of clinical trials evaluating low doses of stavudine as part of antiretroviral treatment. Expert Opin Pharmacother 8 (5): 679-688, 2007.
Anderson R et al. Design and implementation of the stavudine parallel track programme. Comparison of safety and efficacy of two doses of stavudine in a simple trial in the US parallel track programme. J. Inf. Dis 171:118-122, 1995.
Koegl C et al. Low dose stavudine: as effective as standard dose but less side effects. Ninth European AIDS Conference (EACS), Warsaw, abstract 9.8/5, 2003.
Milinkovic A et al. A randomized open study comparing the effect of reducing stavudine dose versus switching to tenofovir on mitochondrial function, metabolic parameters, and subcutaneous fat in hiv-infected patients receiving antiretroviral therapy containing stavudine. Twelfth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, USA, abstract 857, 2005.
Ribera E et al. A randomized study comparing the efficacy and tolerability of low-dose versus standard-dose stavudine in antiretroviral-naïve patients (ETOX study). Thrid International AIDS Society Conference on HIV Treatment and Pathogenesis. Rio de Janiero, Brazil, abstract TuPe2.4c10, 2005.
Ruxrungtham K et al. A randomised, dose-finding study with didanosine plus stavudine versus didanosine alone in antiviral-naïve, HIV-infected Thai patients. AIDS 14:1375-1382, 2000.
Sanchez-Conde M et al. Dose reduction in stavudine from 40 to 30 mg bid provides similar virological and immunological benefit. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract TuPeB4459, 2004.
Siangphoe U et al. Efficacy and safety of half dose compared to full dose stavudine (d4T) and zidovudine (AZT) in combination with didanosine (ddI) in Thai HIV-infected patients: 96-week results of ACTT002/ARV065 study. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract WePeB5952, 2004.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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