Sorprendentemente, el estudio descubrió que los pacientes que seguían un tratamiento intermitente eran más propensos a sufrir complicaciones graves generalmente relacionadas con el tratamiento del VIH. Tampoco pudo detectar una relación entre el riesgo de progresión de la infección por VIH y el recuento de células CD4 histórico más bajo de los pacientes.
No obstante, un análisis preliminar inicial de los resultados del estudio ha sugerido que el mayor riesgo de progresión en pacientes que siguen interrupciones de tratamiento puede ser explicado en parte por su bajo recuento de células CD4 a lo largo del curso del estudio.
El ensayo SMART
El ensayo SMART (siglas en inglés de Estrategias de Manejo de la Terapia Antirretroviral) es un estudio internacional de gran tamaño diseñado para examinar los efectos del tratamiento intermitente en pacientes con VIH. A pesar de que se suponía que iba a extenderse durante nueve años, el estudio fue detenido el mes pasado después de dos años, tras el descubrimiento de los riesgos de la estrategia de interrupción de tratamiento.
Los investigadores del estudio decidieron inscribir a 6.000 pacientes, todos ellos con recuentos de células CD4 de 350 células/mm3 o superiores. Fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir un tratamiento anti-VIH continuo, o tratamiento intermitente basado en sus recuentos de células CD4.
Los pacientes asignados de forma aleatoria al grupo de interrupción de tratamiento dejaron de tomar terapia antirretroviral al inicio del estudio. Cuando sus recuentos de células CD4 habían caído por debajo de 250 células/mm3, se inició de nuevo el tratamiento. Sin embargo, una vez el recuento de células CD4 subía por encima de las 350 células/mm3, el tratamiento se interrumpía, y así sucesivamente. La hipótesis de los investigadores era que esta estrategia permitiría a los pacientes mantener recuentos de células CD4 en un nivel seguro al tiempo que se minimizaban los efectos secundarios de los fármacos.
El Comité de Seguimiento de Datos y Seguridad (DSMB, en sus siglas en inglés) decidió interrumpir el ensayo el 10 de enero, tras descubrir el mayor riesgo de progresión de infección por VIH, y la inscripción al ensayo fue interrumpida al día siguiente.
Resultados
Al final de la inscripción en enero, se habían apuntado a SMART 5.472 pacientes de 318 centros de investigación en 33 países. El seguimiento de los pacientes se produjo durante una mediana de 14 meses, en los cuales fueron registrados 164 casos de progresión de la infección, definida como muerte o desarrollo de una condición grave relacionada con SIDA o una complicación grave.
En general, los pacientes del grupo de interrupción habían pasado el 33% del tiempo en tratamiento, comparado con el 93% del brazo de tratamiento continuo. Los pacientes en el brazo de terapia intermitente habían tenido una mediana de tres interrupciones de tratamiento, con una duración mediana de 18 meses.
En el encuentro del 10 de enero, había una incidencia significativamente elevada de progresión de la enfermedad entre los pacientes que seguían tratamiento intermitente para el VIH, con 117 casos (3,7%), frente a 47 (1,5%) en el brazo de tratamiento continuo. A pesar de que estas tasas absolutas son bajas, la comparación de los dos brazos revela un riesgo 2,5 veces mayor en el caso de los pacientes que siguen interrupciones de tratamiento (p < 0,001).
El DSMB decidió que este mayor riesgo era tan grande que la recopilación de más datos era muy poco probable que modificara la conclusión de que la interrupción de tratamiento era inferior a la terapia continua. Esto, unido al riesgo que les supone a los pacientes seguir en el estudio, les llevó a recomendar detener la inscripción y cambiar a todos los pacientes a tratamiento continuo.
Cuando el grupo de investigadores analizaron la progresión de la infección, descubrieron que los pacientes que seguían interrupciones de tratamiento tenían más probabilidades de haber muerto (1,7 frente a 0,9%, p=0,01), o de haber sufrido una grave progresión de la infección (0,6 frente a 0,1%, p=0,004).
Sólo una pequeña proporción de muertes fueron debidas a condiciones definidoras de SIDA, debiéndose la mayoría de las muertes a complicaciones cardiovasculares, violencia y accidentes. La mayoría de los eventos de progresión de la infección se debió a hongos en la garganta (candidiasis esofágica).
No obstante, de forma sorprendente, el grupo de investigadores descubrió que los pacientes que seguían tratamiento intermitente tenían un riesgo significativamente mayor de complicaciones graves (2,1 frente a 1,4%, p=0,04). Entre ellas figuran ataque al corazón, apoplejía, enfermedad de las arterias coronarias que requiriere cirugía y enfermedad renal o hepática. Los investigadores habían supuesto que estas complicaciones serían más habituales en los pacientes que tomaban un tratamiento anti-VIH de forma continua.
El riesgo general de progresión de infección no se vio afectado por el sexo, raza o recuento de células CD4 al inicio del estudio. Tampoco influyó el tener un diagnostico de SIDA previo, que fue presentado por el 24% de la muestra de estudio.
Tampoco se vio afectado por el recuento “nadir” (o el menor recuento histórico) de células CD4. Esto fue algo inesperado, ya que, en otros estudios de interrupciones de tratamiento, los pacientes con recuentos nadir más bajos habían demostrado correr riesgo de progresión de la infección.
Un factor que estuvo ligado a un mayor riesgo de progresión de la infección fue la carga viral al inicio del estudio. Entre los pacientes con una carga viral inferior a 400 copias/ml en el momento de la inscripción, aquellos que siguieron tratamientos con interrupciones guiadas por los recuentos de CD4 tuvieron un riesgo de progresión 3,8 veces mayor que aquellos que siguieron terapia continua. Por contra, no hubo diferencia en el riesgo entre pacientes que empezaron el ensayo con cargas virales por encima de 400 copias/ml.
En búsqueda de una explicación
A pesar de que los datos tienen apenas unas semanas de antigüedad, los investigadores implicados en el ensayo SMART se han afanado en examinar las potenciales causas del espectacular aumento de la progresión de la infección en el brazo de interrupción de tratamiento, especialmente el aumento de la incidencia de complicaciones “asociadas al tratamiento”.
La doctora Wafaa El-Sadr, al presentar los datos en Denver, mostró un análisis del tiempo pasado por los dos grupos con bajos niveles de recuento de células CD4. Como cabía esperar, los pacientes en el brazo de interrupción de tratamiento pasaron más tiempo con recuentos de células CD4 por debajo de 350 células/mm3 (32% frente a 7%). También pasaron más tiempo por debajo de 250 células/mm3 (8% frente a 2%).
Dado que estas proporciones son bajas, es poco probable que los autores del estudio hubieran dejado de controlar a sus pacientes de forma lo bastante estrecha y dejarlos expuestos a largos periodos con supresión de recuentos de células CD4. Sin embargo, revelaron que los pacientes que siguieron interrupciones de tratamiento estaban viviendo con recuentos de células CD4 más bajos durante el estudio. La doctora El-Sadr afirmó que la mayor incidencia de progresión de la infección podría estar relacionada con el recuento de células CD4 “próximo”, el recuento de células CD4 realizado en el momento del evento de progresión de la infección.
También sugirió que los mayores niveles de inflamación, posiblemente debidos a la mayor cantidad de tiempo pasado con recuentos de células CD más bajos o los mayores niveles de VIH en el grupo de interrupción de tratamiento, podrían ser responsables de la mayor incidencia de complicaciones graves como enfermedad cardiovascular en el grupo de interrupción de tratamiento.
¿Implicaciones para el futuro?
Lejos de constituir un fracaso, el estudio SMART ha proporcionado una respuesta a su principal objetivo, demostrar que las interrupciones de tratamiento guiadas por los recuentos de CD4 eran inferiores al tratamiento continuo dentro del estudio.
Sin embargo, es poco probable que estos resultados supongan el fin por completo de los estudios de la interrupción de tratamiento. START era un estudio de gran tamaño e importancia. Sin embargo, el 95% de sus participantes tenían experiencia en tratamientos, con una mediana de seis años de tratamiento antirretroviral en ambos grupos. A pesar de que los resultados de SMART proporcionan un indicio firme de que las interrupciones de tratamiento basadas en los recuentos de CD4 son peligrosas en pacientes con experiencia en tratamientos, podría ser una imprudencia aplicar esta conclusión a otros grupos de pacientes como los que inician el tratamiento del VIH por primera vez.
El estudio SMART incluyó diversos subestudios planeados, diseñados para investigar otros aspectos del tratamiento del VIH y las interrupciones de tratamiento. Uno de ellos es un análisis de la calidad de vida tal y como es percibida por los pacientes incluidos en el estudio. Se esperan con impaciencia los resultados de este análisis ya que podrán arrojar luz sobre los beneficios de las interrupciones de tratamiento basadas en los recuentos de CD4 tal y como son percibidos por los pacientes que toman parte en el estudio. Este subestudio también tendrá un seguimiento durante más tiempo que el estudio principal, ya que incluye menos pacientes, y ya se ha completado la inscripción.
Los investigadores del estudio también planean analizar más datos y muestras tomadas de pacientes del estudio SMART, como muestras de sangre almacenadas para analizar cambios en los niveles de grasas y azúcares en sangre y medidas de la composición corporal. Además, a pesar de que se ha interrumpido la inscripción y los pacientes del grupo de interrupción de tratamiento están siendo apremiados para cambiar a terapia continua, el grupo de investigadores planea hacer un seguimiento de los participantes en el estudio SMART para supervisar los efectos a largo plazo de la interrupción de tratamiento.
Sin embargo, el veredicto final sobre los resultados de este estudio se dictará una vez se hayan analizado, revisado y publicado la totalidad de los datos del estudio. Una vez esto haya sucedido y haya pasado más tiempo, los resultados de este ensayo podrán ser comparados con los de otros estudios similares antes de considerar cambios en las recomendaciones y directrices de tratamiento.
Referencia: El-Sadr W et al. Episodic CD4-guided use of antiretroviral therapy is inferior to continuous therapy: results of the SMART study. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 106LB, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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