Los cambios en la distribución de la grasa corporal y determinadas complicaciones metabólicas asociadas a éstos –conocidos en su conjunto como lipodistrofia- constituyen una preocupación para las personas que siguen la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Los cambios corporales suponen un problema que puede minar la autoestima y ser fuente de estigma y discriminación. Por ello, a algunas personas les afecta en su adhesión al tratamiento. La lipodistrofia suele conllevar, también, otras alteraciones relacionadas con los lípidos y/o azúcares que pueden incrementar el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares y/o diabetes.
Debido a que el desarrollo de la lipodistrofia no aparece de forma uniforme en las personas con VIH, se sospechaba que ciertos perfiles genéticos podrían implicar una mayor tendencia a desarrollarla. Con este objeto, dos estudios publicados recientemente buscaron la relación entre la aparición de la lipodistrofia y determinadas variantes de algunos genes.
En el primer estudio, publicado en la edición de 20 de agosto de la revista AIDS, se investigaron, mediante un análisis de agrupamiento, los perfiles metabólicos de 189 participantes del subestudio ACTG 5005s, dentro del ensayo clínico ACTG 384. Dicho ensayo comparó regímenes que contenían efavirenz (Sustiva®) con aquéllos con nelfinavir (Viracept®); además, también comparó combinaciones que incluían zidovudina (Retrovir®) / lamivudina (Epivir®) con otras con estavudina (Zerit®) / didanosina (Videx®). Los participantes eran naive a TARGA.
En el estudio se compararon 300 polimorfismos (variantes de los genes) en los que se apreciaba un cambio de nucleótido o variaciones en posiciones específicas de 135 genes relacionados con actividades metabólicas.
Se identificó a un subgrupo de alto riesgo que, tras iniciar TARGA, desarrolló una elevación de lípidos y resistencia a la insulina. Asimismo, se observó en este grupo una tendencia a la lipoatrofia (pérdida de grasa de las extremidades).
Los análisis genéticos determinaron que el subgrupo de alto riesgo tenía un polimorfismo de nucleótido simple en el gen de la resistina significativamente más común (p= 0,0003) que en todo el grupo evaluado. La resistina es una hormona producida por el tejido adiposo que había sido relacionada previamente con la obesidad. De hecho, se observaron dos variantes, la rs321975 y la rs3760678, que estuvieron significativamente más presentes en el grupo de alto riesgo que en el resto de participantes.
Los autores especularon sobre la posibilidad de que las personas en TARGA y con un estado inflamatorio crónico puedan presentar un incremento en la resistina, ya que su producción puede ser inducida por moléculas proinflamatorias como el lipopolisacárido o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). De este modo, en estudios futuros, podría determinarse la presencia de estos agentes en personas bajo TARGA. Otra sugerencia de los expertos es el potencial de fármacos con actividad probada en la reducción de los niveles de resistina, como los agonistas del receptor activador de la proliferación de peroxisomas gamma (PPAR-γ) pioglitazona o rosiglitazona, fármacos ampliamente usados en la diabetes por vía oral.
Según establecen las directrices de la Sociedad Clínica Europea del Sida (EACS, en sus siglas en inglés) para la prevención y el manejo de las enfermedades metabólicas en la infección por VIH, la pioglitazona podría beneficiar a personas que no toman d4T y podría mejorar la sensibilidad a la insulina (ésta es la indicación para la que fue aprobada), al igual que la rosiglitazona, que, sin embargo, como efecto negativo, puede contribuir a aumentar los lípidos en sangre. De todos modos, los resultados de un estudio publicado en Journal of Infectious Diseases el 15 junio de 2007 no avalan su empleo generalizado (véase Actualización en Tratamientos del 31/05/07).
Un segundo estudio, publicado en la edición de 12 de septiembre de la revista AIDS, analizó la presencia de lipodistrofia en 255 participantes de la cohorte ICoNA italiana. Se comprobó la presencia de algunos polimorfismos previamente relacionados con el metabolismo de lípidos y glucosa y con la apoptosis (muerte celular programada).
Tras un análisis multivariable, se observó que ApoC3-455 CC, la variante del codón 64 TT de AR-beta-3 y la variante del codón 27 CC de AR-beta-2 estaban asociadas a una protección contra la lipoatrofia (p <0,005). Por otra parte, la variante del codón 16 AA de AR-beta-2 se asoció a una mayor tendencia a la lipohipertrofia (p= 0,0026).
Los autores destacaron el rol de ApoC3-455 en la lipoatrofia y las dos variantes de AR-beta-2 en la lipohipertrofia. También hallaron una correlación entre determinadas variantes de ApoC3 y perfiles lipídicos desfavorables y lipoatrofia. La mutación Fas-670 A-G, por otro lado, podría limitar la apoptosis de los adipocitos, protegiendo, por tanto, contra la lipoatrofia.
Finalmente, los investigadores apuntaron la posible utilidad de determinar la predisposición genética de las personas con VIH de cara a la individualización de la terapia antirretroviral y la subsiguiente disminución de los efectos adversos.
Fuentes: HIVandHepatitis.com / Guidelines on the Prevention and Management of Metabolic Diseases in HIV / Version 2 – Dec. 2007. Disponible en: www.eacs.eu / Elaboración propia.
Referencias: Ranade K, Geese W, Noor M, et al. Genetic analysis implicates resistin in HIV lipodystrophy. AIDS. August 20, 2008; 22(13): 1.561-1.568 (Abstract).
Zanone Poma B, Riva A, Nasi M, Milenab, et al (for the ICONA Foundation Study Group). Genetic polymorphisms differently influencing the emergence of atrophy and fat accumulation in HIV-related lipodystrophy. AIDS. September 12, 2008; 22(14): 1.769-1.778 (Abstract).
Cavalcanti RB, et al. A randomized, placebo-controlled trial of rosiglitazone for HIV-related lipoatrophy. J Infect Dis. 2007; 195: 1.754-1.761.
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