El próximo gran avance en la simplificación de la terapia para el VIH podría ser la aprobación de antirretrovirales cuyas formulaciones estén hechas a base de nanosuspensores. Este tipo de tecnología ayudaría a que un determinado fármaco libere lentamente sus moléculas en el cuerpo humano, lo que permitiría el uso de una terapia antirretroviral inyectable una vez al mes (o incluso con menor frecuencia).
Rilpivirina (TMC278), el inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) en investigación de Tibotec, es el compuesto que más lejos ha llegado en el desarrollo de esta tecnología. En la reciente XV Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada en Boston (EE UU) a principios de febrero, Gerben van’t Klooster y sus colaboradores presentaron sus hallazgos sobre la farmacocinética y la tolerabilidad de las inyecciones intramusculares y subcutáneas de de formulaciones de rilpivirina de acción prolongada.
Se formularon nanosuspensiones estériles de rilpivirina como base libre y como sal de hidrocloruro, usando una tecnología llamada NanoCrystal. Se evaluó la farmacocinética y la tolerabilidad en la zona de inyección tras dosis únicas de hasta 20mg/kg en ratas y 400mg/kg en perros. Se estudió una formulación en 48 voluntarios sin VIH a dosis de 200, 400 y 600mg.
Rilpivirina se liberó lentamente de las formulaciones en nanosuspensión, produciendo niveles en plasma sostenidos durante dos meses en ratas y durante seis meses, en perros y humanos.
En animales, pero no en humanos, la aplicación subcutánea provocó niveles más estables en plasma que la intramuscular, la cual mostró picos más pronunciados al principio. En perros, se observaron altas concentraciones de rilpivirina en la zona de inyección durante un período de hasta tres meses. Sin embargo, la liberación se completó en un plazo de 3 a 6 meses, como demuestra una biodisponibilidad cercana al 100%.
A los 3 meses, el modelo de distribución en el tejido fue similar al observado previamente tras la dosis oral, con concentraciones cinco veces más altas en el tejido linfoide que en plasma. En perros, una ligera hinchazón con endurecimiento –de dos a tres semanas después de la dosificación- se dio con más frecuencia con la aplicación subcutánea que con la intramuscular.
En humanos, la concentración en plasma alcanzó un punto máximo alrededor del tercer día, después cayó un 60% de esos niveles a los 14 días, antes de descender muy lentamente (una vida media vida de cinco semanas) por debajo de 10ng/mL entre las 12 y las 26 semanas.
La farmacocinética fue proporcional a la dosis y la variabilidad entre personas fue baja. Los parámetros farmacocinéticos a una dosis estándar de 100mg, fueron de 20,9ng/mL para la concentración máxima (Cmax) y 14.500 ng.h/mL para el área bajo la curva (ABC0-semana 12) después la inyección tanto subcutánea como intramuscular. No hubo eventos adversos graves ni interrupciones prematuras en el estudio.
Las reacciones en las zonas de inyección consistieron en rojez, moratones y en ocasiones endurecimiento –pero ningún otro evento adverso-, que fueron más comunes después de recibir la inyección de rilpivirina que el placebo. La ruta intramuscular fue mejor tolerada que la subcutánea.
En sus conclusiones, los investigadores señalan: “TMC278 (rilpivirina) de larga duración podría ser una formulación depot (tipo de formulación que produce una absorción lenta del fármaco desde el lugar de inyección), dado que dosis únicas proporcionaron una exposición prolongada a TMC278 durante varios meses y fueron bien toleradas, sobre todo cuando se administró la inyección intramuscular”.
Otro estudio presentado durante la CROI evaluó la tecnología de las nanopartículas con lopinavir, ritonavir y efavirenz. En un estudio in vitro, un grupo de investigadores de la Universidad de Creighton en Omaha, Nebraska (EE UU), creó nanopartículas de liberación lenta conteniendo lopinavir y ritonavir (ambos fármacos están presentes en la pastilla de Kaletra®), y efavirenz (Sustiva®), y probaron la liberación del fármaco desde las partículas.
Las muestras fueron tomadas cada dos horas durante ocho horas, y después a los días 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9 y 14, y se analizaron los niveles de fármaco. La variabilidad intra- e inter-día fueron en ambos casos de menos del 10%.
Según los investigadores, “Los resultados de estos experimentos muestran que la liberación de ritonavir, lopinavir y efavirenz de nuestra formulación de nanopartículas se produce durante, como mínimo, 14 días”. Y añaden: “Las nanoparticulas podrían ser un sistema de administración para múltiples agentes antirretrovirales en el futuro”.
Fuente: Hivandhepatitis.com
Referencias: G van’t Klooster, R Verloes, L Baert, and others. Long-acting TMC278, a Parenteral Depot Formulation Delivering Therapeutic NNRTI Concentrations in Preclinical and Clinical Settings. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2008). Boston, MA. February 3-6, 2008. Abstract 134.
C Destache, T Belgum, G Elsasser, and others. Ritonavir-, Lopinavir-, and Efavirenz-containing Nanoparticles: in vitro Release of ART. CROI 2008. Abstract 743.
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