La vacuna contra los cuatro tipos habituales del VPH puede ofrecer cierta protección frente a otras cepas

Aun cuando la vacuna, Gardasil^®, sólo tuvo un efecto modesto sobre las cepas no incluidas en ella, los hallazgos siguen teniendo importancia porque indican que la misma puede ser capaz de prevenir más casos de cáncer cervical de lo que se calculó en un principio.

El virus del papiloma humano es la infección de transmisión sexual (ITS) más habitual en todo el mundo, y el cáncer de cuello de útero, que casi siempre está provocado por este virus, afecta, aproximadamente, a 500.000 mujeres al año. Se trata del cáncer más frecuente entre la población femenina en los países en vías de desarrollo.

Gardasil^®, aprobada en EE UU y la Unión Europea en 2006, tiene una eficacia cercana al cien por cien frente a los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH en mujeres no infectadas por estas variantes antes de la vacunación. Los tipos 6 y 11 del VPH son los relacionados más habitualmente con las verrugas genitales. Los tipos 16 y 18 provocan cerca del 70% de los cánceres de cuello uterino.

Las mujeres con VIH tienen un mayor riesgo de sufrir este tipo de cáncer y la terapia antirretroviral no parece reducir mucho ese riesgo. El virus del papiloma humano también provoca cáncer anal, otro motivo de preocupación sanitaria en poblaciones infectadas por VIH. Se están realizando ensayos clínicos para determinar el impacto de Gardasil^® en poblaciones seropositivas y en varones.

Los dos estudios recientes valoraron el grado de protección de Gardasil^® en mujeres de 16 a 26 años frente a diez cepas del VPH que, en conjunto, provocan hasta el 20% de todos los cánceres de cuello de útero. Las cepas de este virus investigadas fueron la 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y la 59.

Un estudio, publicado por Brown y un equipo de colaboradores, realizó el análisis en mujeres que, en el primer día de participación en el ensayo, no tenían ninguna de las diez cepas del VPH mencionadas, ni de las presentes en Gardasil^®. El otro estudio, publicado por Wheeler y un equipo de colaboradores, incluyó a mujeres que mostraban una infección preexistente por el VPH o que tenían enfermedades relacionadas con este virus. Teniendo en cuenta la elevada prevalencia general del VPH, la población de este ensayo fue mucho más representativa de la población real de mujeres sexualmente activas.

Los dos estudios partieron de los mismos hallazgos, obtenidos a partir de la combinación de las bases de datos de FUTURE I y FUTURE II, los ensayos de fase III de distribución aleatoria y controlados con placebo que demostraron la eficacia de Gardasil^®. Se efectuó un seguimiento de las participantes en ambos estudios durante una media de 3,6 años después de recibir la primera dosis de las tres que componían el régimen de vacunación.

Brown y su equipo de colaboradores examinaron los criterios de medición referidos a la infección para 2.068 participantes. La infección se definió como tener el mismo tipo de VPH identificado en dos o más muestras de frotis cervicovaginal o anogenital con al menos seis meses de diferencia, o presentar una enfermedad cervical [referida a la cérvix o cuello del útero] o genital relacionada con una cepa del VPH identificada a través de frotis cervicovaginal o anogenital tomados en la primera visita anterior o tras una biopsia.

El equipo responsable del ensayo descubrió que el brazo de estudio de la vacuna presentó una incidencia un 40,3% inferior de la infección por las cepas VPH-31/45 que el brazo de placebo (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 13,9 – 59,0). El brazo de vacunación también mostró una incidencia un 25,0% inferior de VPH-31/33/45/52/58 (IC95%: 5,0-40,0).

Después de los tipos 16 y 18, los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 son los más habitualmente asociados con el cáncer de cuello de útero.

Los análisis sobre la incidencia de enfermedad cervical también revelaron que la vacuna fue eficaz contra los tipos no incluidos en ella. En un grupo de 9.296 participantes, el brazo de vacuna registró una reducción del 23,4% de la neoplasia intraepitelial cervical de cualquier tipo o de adenocarcinoma in situ (NIC1-3/AIS) relacionado con las diez cepas del VPH de interés (IC95%: 7,8-36,4), así como una disminución del 32,5% de NIC2-3/AIS (IC95%: 6,0 -51,9). Las tasas de reducción de NIC2-3/AIS relacionadas con las cepas VPH-31/45 y las VPH-31/33/45/52/58 fueron del 43,6 y 29,2%, respectivamente (IC95%: 12,9-64,1 y 8,3-45,5 de manera respectiva).

La neoplasia interepitelial cervical es un crecimiento anómalo del recubrimiento interno de la cérvix (cuello de útero). Los números 1 a 3 indican el nivel de crecimiento anómalo, siendo NIC1 el menos grave. La NIC3, que incluye adenocarcinoma, puede progresar a cáncer de cuello de útero.

Wheeler y su equipo de colaboradores, en su estudio de mujeres con infección o enfermedad previa por VPH, también descubrieron indicios de protección cruzada por la vacuna. En su análisis tipo intención de tratamiento, emplearon las mismas definiciones de infección y enfermedad que en el otro estudio. En un grupo de 3.459 participantes (aproximadamente la mitad pertenecía al brazo de la vacuna y la otra mitad al de placebo), Gardasil^® demostró reducir la infección por VPH-31/45 en un 31,6% (IC95%: 15,4 – 44,7). Hubo una reducción del 17,7% de infecciones por VPH-31/33/45/52/58 (IC95%: 5,1-28,7).

Cuando se analizó la incidencia de la enfermedad en el brazo de vacuna (8.582 participantes) y en el de placebo (8.598), se descubrieron más pruebas de protección cruzada. El brazo de vacuna mostró una reducción del 22,2% de la incidencia de NIC1-3/AIS relacionadas con VPH-31/45 (IC95%: 4,1-40,8). El brazo de la vacuna también registró una reducción del 18,8% de la incidencia de NIC1-3/AIS asociadas con VPH-31/33/45/52/58 (IC95%: 7,4 -28,9).

Sin embargo, estas reducciones se debieron, en gran medida, a NIC1, que es el tipo menos grave. La vacuna presentó una eficacia del 24,6% frente a NIC1 relacionada con VPH 31/45 (IC95%: 4,1-40,8) y del 23,5% frente a NIC1 asociada con VPH-31/33/45/52/58 (IC95%: 10,8-34,4). No se observaron reducciones estadísticamente significativas en la incidencia de NIC2-3/AIS.

En un comentario editorial en el mismo número, se señala que Gardasil^® puede ser menos eficaz en países en vías de desarrollo, donde la cepa VPH-16 no es tan abundante. Aun así, el autor afirma: “En las zonas donde no se han implementado las pruebas para detectar el virus, una vacuna asequible podría ser la única intervención viable para prevenir el cáncer de cuello de útero (…). En este contexto, la protección cruzada, aunque sea limitada, puede ayudar a prevenir más cánceres”.

Las tasas de realización de chequeos para detectar el VPH son elevadas en los países desarrollados, pero, por lo general, las tecnologías de examen no están disponibles en muchos países pobres. Antes de que se dispusiera de tratamientos eficaces contra el VIH, el cáncer de cuello de útero era sólo una de tantas otras enfermedades que afectaban habitualmente a las mujeres seropositivas. A medida que la terapia antirretroviral se hace más habitual en los países en vías de desarrollo, las tasas de mortalidad debidas a otras enfermedades relacionadas con el virus disminuyen. Sin embargo, sin unos análisis o vacunaciones generalizados contra el VPH, el cáncer de cuello uterino sigue siendo una gran amenaza para las mujeres seropositivas en los países pobres.

Aludiendo a hallazgos de otro estudio, el comentario editorial también llama la atención sobre la posibilidad de que “la eficacia protectora cruzada podría no sólo ser menor, sino también más corta que contra los tipos del VPH de la vacuna”. Sugiere la necesidad de realizar un seguimiento estrecho de la incidencia, a largo plazo, de cepas del VPH distintas a la de la vacuna.

El mismo ejemplar de Journal of Infectious Diseases informa de un estudio sobre la ocurrencia de verrugas genitales en los brazos de placebo de FUTURE I y FUTURE II. Los autores describen la prevalencia de los cuatro tipos del VPH incluidos en la vacuna y los diez no incluidos en los casos confirmados mediante biopsias de verrugas genitales.

Las pruebas de ADN evidenciaron la presencia de VPH-6 y VPH-11 (los dos tipos relacionados más habitualmente con las verrugas genitales) en 350 (4,0%) de 8.708 mujeres que recibieron placebo (VPH-6) y en 55 (0,6%) de 8.720 mujeres del grupo de placebo (VPH-11), respectivamente. Entre las 8.791 participantes que se sometieron a pruebas serológicas, 724 (8,2%) y 181 (2,1%) presentaron anticuerpos contra el VPH-6 y VPH-11, respectivamente.

Trescientas cincuenta y una (4,0%) de las 8.800 participantes que recibieron placebo desarrollaron verrugas genitales durante el período de estudio. Entre estas mujeres, 520 casos de lesiones se sometieron a análisis para detectar los 14 tipos de VPH. Cuatrocientas cuarenta y siete (86,0%) de las 520 lesiones contenían las cepas VPH-6, VPH-11, juntas o por separado. La tasa de incidencia para el desarrollo de verrugas genitales relacionadas con VPH-6 y VPH-11 fue de 0,87 casos por cada 100 persona-años en riesgo.

No fue una sorpresa comprobar que la infección por las cepas 6 y 11 del VPH al inicio del estudio estuvo relacionada con un mayor riesgo de desarrollar verrugas genitales. Cuarenta y cuatro de las 350 mujeres (12,6%) que dieron positivo en la prueba de ADN del VPH-6 al principio del estudio desarrollaron verrugas genitales, como también fue el caso de tres de 55 mujeres (5,4%) que tenían VPH-11 al comienzo. Otros factores de riesgo fueron tener un mayor número de parejas sexuales y haber tenido una nueva pareja sexual en los doce meses anteriores a la aparición de las verrugas.

El equipo de investigadores también examinó el tiempo que necesitaron estas verrugas (relacionadas con VPH-6 o VPH-11) para desarrollarse. Entre las mujeres que dieron positivo en la prueba de ADN del VPH-6 en todas las muestras de frotis obtenidas entre el día uno hasta el mes siete, la mediana del tiempo hasta la detección de las verrugas fue de 25,7 meses. En el caso de las mujeres que dieron negativo en la prueba de ADN del VPH-11, la mediana del tiempo hasta la detección fue de 23,8 meses.

Asimismo, se valoró la mediana de tiempo hasta la detección de las verrugas genitales en mujeres que dieron positivo en la prueba de ADN del VPH-6 y VPH-11 una o más veces entre el primer día hasta el séptimo mes. La mediana del tiempo hasta la detección fue de 6,0 meses en el caso de VPH-6 y de 4,9 meses en el de VPH-11.

Referencias:Brown DR, et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16–26 years. J Infect Dis. 2009; 199: 926-935.

Garland SM, et al. Natural history of genital warts: analysis of the placebo arm of 2 randomized Phase III trials of a quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) vaccine. J Infect Dis. 2009; 199: 805–814.

Herrero R. Human papillomavirus (HPV) vaccines: limited cross-protection against additional HPV types. J Infect Dis. 2009; 199: 919-922.

Wheeler CM, et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in sexually active women aged 16–26 years.J Infect Dis. 2009; 199: 936-944.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).