Rifampicina es la piedra angular de la combinación de fármacos empleados para tratar la tuberculosis, aunque hay estudios que han mostrado que rebaja las concentraciones de efavirenz en suero hasta en un 20% y los niveles de nevirapina en un 20%-50%. Debido al temor a que su coadministración pudiera, así, comprometer la eficacia antiviral, muchos médicos en entornos de recursos limitados (donde no se cuenta con otros regímenes o son demasiado caros) han dudado en iniciar TAR en personas con VIH que ya tomaban tratamiento para la tuberculosis, incluso en el caso en que el paciente pudiera necesitar desesperadamente el tratamiento del VIH. Además, los médicos podrían no estar seguros sobre qué hacer en el caso de que alguien en un régimen de TAR basado en efavirenz o nevirapina desarrollara tuberculosis activa. Retrasar el tratamiento de la tuberculosis no es una opción. ¿Deberían aumentarse las dosis de los antirretrovirales?
Efavirenz
En el caso de efavirenz, actualmente unos pocos estudios sugieren que esto es innecesario. Uno de ellos, realizado por el doctor Ketan Patel y un equipo de colegas de la Clínica de Enfermedades Infecciosas de Ahmedabad (la India), descubrió que la coadministración de dosis estándar de efavirenz (600mg una vez al día) junto con el tratamiento de la tuberculosis no pareció reducir su eficacia clínica a corto plazo, mientras que otros estudios informaron de que el aumento de la dosis a 800mg una vez al día no condujo necesariamente a mejores niveles valle del fármaco, pero sí que aumentó significativamente los efectos secundarios.
De cualquier modo, existe la posibilidad de que la coadministración pueda reducir la eficacia a largo plazo de la TAR basada en efavirenz, por lo que el doctor Patel valoró los datos del seguimiento ampliado (durante al menos 12 meses y hasta 3 años) de la cohorte previa para determinar si un tratamiento anterior de tuberculosis predecía un mayor riesgo de fracaso de tratamiento.
Se trató a 195 pacientes con VIH y tuberculosis y a 188 sin tuberculosis con un régimen antirretroviral combinado que contenía efavirenz. Los pacientes con tuberculosis recibieron el mismo régimen antirretroviral más nueve meses de un tratamiento de la tuberculosis que contenía rifampicina y después siguieron sólo con un tratamiento antirretroviral combinado que contenía efavirenz. Todos los pacientes fueron evaluados médicamente de forma mensual y el recuento de células CD4 se realizó cada tres meses.
La mediana de recuentos de CD4 al inicio fue menor entre los pacientes coinfectados por tuberculosis, (90 frente a 126) (p=0,0005). Sin embargo, se observaron mejoras similares en el recuento de células CD4 en ambos grupos en todas las mediciones a lo largo de hasta 3 años de seguimiento. Las tasas de seguimiento irregular y de pérdida de seguimiento o muerte también fueron similares en ambos grupos (p = 0,494).
No pareció haber diferencias significativas en los resultados a largo plazo. Se observó fracaso inmunológico en el 11,79% y el 10,10% de las personas con y sin tuberculosis, respectivamente (p=0,715). Cuando se trató la pérdida de seguimiento como fracaso, siguió sin haber diferencias significativas. Tampoco hubo ninguna diferencia en el momento del fracaso de tratamiento. Sin embargo, debería señalarse que el estudio no ofreció resultados de carga viral.
Un número significativamente mayor de personas en tratamiento, tanto para la tuberculosis como el VIH, desarrolló hepatitis (13,3% frente a 2,2%, p < 0,0001), pero el doctor Patel afirmó que se resolvió cuando se interrumpió la toma del fármaco hepatotóxico.
“El tratamiento para la tuberculosis basado en rifampicina al inicio de la toma de TARGA basada en efavirenz no predijo un aumento de riesgo para el tratamiento de efavirenz entre pacientes con VIH, hasta un periodo de tres años”, concluyó el doctor Patel.
Nevirapina
Dados los estudios anteriormente descritos, efavirenz es recomendado por las directrices de la OMS cuando las personas en tratamiento para la tuberculosis necesitan empezar TAR.
Sin embargo, algunas personas no pueden tomar efavirenz debido a alergias, efectos secundarios, embarazo o falta de disponibilidad. En estos casos, nevirapina podría ser la única opción, pero no está claro cuál es la mejor dosificación. Por ello, el doctor Anchalee Avihingsanon, del Centro Tailandés de Investigación del SIDA de la Cruz Roja, en Bangkok (Tailandia), y un equipo de colegas, llevó a cabo un estudio de reparto aleatorio para encontrar la dosis adecuada de nevirapina en pacientes coinfectados por VIH/tuberculosis que tomaban también rifampicina.
El equipo examinó 32 pacientes coinfectados por VIH/tuberculosis, con recuentos de células CD4<200 células/mm3, que estaban recibiendo rifampicina por un periodo de entre dos a seis semanas. Las personas (hombres en su mayoría) presentaban una infección por VIH extremadamente avanzada, con recuentos de CD4 al inicio de 45 y 40 células/mm3 para los brazos NVP400 y NVP600, respectivamente.
La dosificación de nevirapina ya es algo complicada. Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir 200mg de nevirapina una vez al día durante dos semanas y después dos veces al día (brazo NVP400) o 200mg dos veces al día durante dos semanas y después tres veces al día (brazo NVP600) más dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se comprobaron los niveles de nevirapina en plasma a las semanas 2, 4 y 12.
Descubrieron que la mediana de los niveles valle (Cmin) de nevirapina a la semana 2 fue significativamente menor en el brazo NVP400 que en el NVP600 (p = 0,001). Un número superior de pacientes tuvo niveles de Cmin < 3,1 mg/L a la semana 2 en el brazo NVP400 (79% frente a 19%, p=0,002). Sin embargo, la Cmin de nevirapina fue similar en los dos brazos a la semana 4 (p=0,06) y a la 12 (p=0,24).
No hubo diferencia en eficacia a la semana 24. En un análisis tipo intención de tratar (ITT), el 63% frente al 56% de los pacientes presentó un nivel de ARN del VIH < 50 copias/mL, mientras que en un análisis tipo “en tratamiento” (OT), el 83% frente al 100% tuvo niveles de ARN del VIH < 50 copias/mL en el brazo NVP400 y NVP600 respectivamente. La mediana (rango intercuartil) de aumento del recuento de CD4 fue realmente mayor en el brazo NVP400, pero no llegó a ser estadísticamente significativo (p=0,07).
Sin embargo, los pacientes en el brazo NVP600 mostraron una mayor tendencia a presentar hipersensibilidad (25% frente a 6%; p=0,07) y a interrumpir el estudio (44% frente a 25%; p=0,23).
Aunque los niveles de fármaco fueron subóptimos durante el periodo de introducción en el grupo NVP400, el periodo de introducción en el grupo NVP600 estuvo relacionado con una mayor hipersensibilidad al fármaco. Teniendo en cuenta estos datos, el brazo NVP600 fue interrumpido. Los datos de seguimiento a largo plazo del brazo NVP400 a la semana 60 muestran que el 68% de las personas tienen cargas virales inferiores a 50 copias/ml según el análisis ITT (87,3% según el análisis OT).
“La dosis de 600mg de NVP con un periodo de introducción de 400mg no está recomendada debido a la alta tasa de hipersensibilidad”, dijo el doctor Avihingsanon. Sin embargo, a pesar de las dosis subóptimas en el 80% de los pacientes a las dos semanas, la dosificación de nevirapina de dos tomas diarias de 200mg como parte de una terapia combinada antirretroviral, con un periodo de introducción con una dosis de 200mg una vez al día, “proporcionó una poderosa supresión virológica y buenas respuestas de CD4 a lo largo de 24 semanas de observación”, por tanto, este régimen “debería bastar para la mayoría de los pacientes tailandeses con VIH” que reciben rifampicina.
Sin embargo, no está clara la aplicabilidad de estos hallazgos a otras poblaciones. Según el doctor Avihingsanon, los tailandeses tienden a tener unos niveles de nevirapina superiores a los de otras etnias. Además, el peso de los participantes en este estudio fue bastante bajo en comparación el de otras poblaciones (entre 46-54 kg).
Referencias: Avihingsanon A et al. 24-week efficacy and safety of nevirapine: 400 mg versus 600 mg based HAART in HIV-infected patients with active tuberculosis receiving rifampicin. Fourth International AIDS Society Conference on HIV Treatment and Pathogenesis, Sydney, abstract MOAB102, 2007
Patel K et al. TB co-infection treated at onset of therapy does not affect long-term risk of treatment failure among HIV-1 patients initiating efavirenz (EFV)-based combination antiretroviral treatment (cART). Fourth International AIDS Society Conference on HIV Treatment and Pathogenesis, Sydney, abstract MOAB103, 2007.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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